nová studie má vrhnout více světla na genetický základ amyotrofické laterální sklerózy (ALS), což potvrzuje, že genové mutace, může stále být zodpovědný za mnoho případů sporadické ALS, tam, kde je žádné rodinné historie.
Ale studie také naznačuje, že ne všechny mutace v genech souvisejících s ALS u pacientů se sporadickou formou onemocnění skutečně způsobit nemoc, takže méně případů sporadické ALS jsou myšlenka mít známé genetické základně, než byly dříve odhadovalo.
studie, publikovaná online v neurologii 22. června, byla provedena týmem vedeným Summer B. Gibsonem, MD a Jonathanem m. Downiem, PhD, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City.
vysvětlují, že ALS — progresivní neurodegenerativní onemocnění horních a dolních motorických neuronů, což nakonec vede k smrti v průměru o 3 až 5 let po nástupu příznaků — je klasifikován jako familiární, když je jasné, rodinné historie ALS existuje (asi 10% případů) a sporadické, když to není (asi 90% případů).
genetický výzkum ALS byl do značné míry zaměřen na familiární ALS, ale stále více je vidět, že sporadické případy ALS mají často také genetický základ.
vědci poznamenávají, že většina familiárních ALS je zděděna autozomálně dominantním způsobem. Nicméně, tato převodovka vzor může být komplikováno tím, že brzká smrt z neznámé postižené členy rodiny, vzhledem k non-ALS způsobuje, určením špatné diagnózy u starších postižených jedinců, malé rodinné velikosti, neúplnou penetrancí genetické rizikové faktory a rozvoj poruch spojených s ALS, jako frontotemporální demence.
sporadické a familiární formy ALS lze tedy obtížně rozlišit a mnoho zůstává neznámých o úlohách genetických faktorů v ALS a zejména v sporadických ALS.
„je to hodně diskutované téma, jaké procento případů sporadických ALS má skutečně genetický základ,“ komentoval Dr. Downie Medscape Medical News. „Víme, že genetické faktory hrají roli v sporadické ALS, a chtěli jsme zjistit, jak důležité jsou. Použili jsme nejnovější generaci sekvenačních technik a počítačových programů, abychom zjistili, které mutace pravděpodobně způsobí onemocnění.“
„zaměřili Jsme se na geny již známo, že být spojena s ALS, a našli jsme pár nových mutací, ale nedívali jsme se na geny, není v současné době známo, že být spojena s ALS ve své studii,“ dodal. „Bude jich mnoho, ale je to pro budoucí výzkum.“
vědci provedli genomickou analýzu 87 pacientů evropského původu se sporadickým ALS. Našli 28 vzácných variant v 33 genech ALS, včetně 18 variant, které nebyly dříve popsány u pacientů s ALS.
„Předchozí studie vyčíslili podíl ALS případech s jakoukoli mutací v genech známo, že být spojena s ALS, ale mnoho z těchto mutací nemusí být patogenní,“ Dr. Downie poznamenal. „Použili jsme tedy výpočetní metody, které zvažují typ a polohu mutace, abychom předpověděli, které z nich budou pravděpodobně patogenní.“
vysvětlil: „existují tendence-některé mutace aminokyselin častěji způsobují onemocnění než jiné. A pozice mutace v genomu je také relevantní — úseky DNA, které jsou vysoce konzervované u více druhů, budou pravděpodobně funkčně důležitější, takže mutace v těchto oblastech jsou s větší pravděpodobností škodlivé.“
výsledky potvrdily, že známý ALS geny jsou důležité pro sporadické ALS, ale ve srovnání s ostatními posledních odhadů tam bylo méně mutací, které byly pravděpodobně patogenní.
„z této studie odhadujeme, že přibližně 17% sporadických případů ALS lze připsat známým genům ALS, zatímco předchozí odhady byly kolem 25% až 30%,“ řekl Dr. Downie. „Předchozí odhady pravděpodobně přeceňovaly genetický základ pro sporadické ALS, protože zahrnovaly mutace, které by pravděpodobně nebyly patogenní.“
dal příklad jako gen senataxinu (SETX). „Tento gen je spojen s ALS a v tomto genu existuje mnoho mutací, ale naše výsledky naznačují, že nejsou zdaleka tak patogenní, jak jsme si mysleli.“
Dr. Downie vypracoval, že případy ALS, které byly klasifikovány jako sporadické, ale ve skutečnosti se zdá, že mají genetický základ, se mohou objevit několika způsoby.
“ může dojít k zárodečné mutaci-mutaci ve spermatu nebo vaječné DNA-která nebyla exprimována u rodiče. Nebo mutace mohou přeskočit generaci, a pokud se pacient podívá dostatečně daleko zpět do své rodinné historie, může objevit někoho, kdo měl ALS.“
„tolik sporadických případů ALS má ve skutečnosti genetický základ a klasifikace jako familiární / sporadická není tak užitečná,“ dodal.
Genetické Testování?
říká, že tento výzkum bude klinicky relevantnější, jakmile genetická léčba ALS projde. „V současné době v klinických studiích existuje několik léků na bázi antisense zaměřených na specifické mutace. Pokud jsou úspěšné a stanou se klinicky dostupnými, doporučil bych všem pacientům s ALS, aby podstoupili genetické testování.
“ ale v současné době si myslím, že pokud má pacient ALS, který byl klasifikován jako sporadický, myslím, že stále stojí za rozhovor o genetickém testování. Nebylo by to neopodstatněné, zejména kvůli obavám z předávání genu dětem.“
Dr. Downie poukazuje na to, že procento sporadických ALS s genetickým základem se pravděpodobně ukáže být vyšší než procento známé v současnosti.
„je pravděpodobné, že s nemocí bude spojeno mnohem více genetických mutací, které jsme dosud neobjevili,“ řekl. „Noncoding mutace — ty, které vlastně kódují geny, ale určit, jak moc nebo kde, že je gen exprimován — jsou mnohem těžší pochopit, ale já bych být šokován, pokud tyto nebyly zapleteny v ALS do určité míry.“
V spojené redakce, Peter M. Andersen, MD, Umeå University, Švédsko, zdůrazňuje, že přístup patogenity pomocí predikčních modelů je skutečnou novinkou této studie.
„relativní účinek genů spojených s ALS je silnější, když je zvažována variantní patogenita namísto pouze variantní rarity,“ píše. „Toto je kritické pozorování v této studii, ale samozřejmě se spoléhá na citlivost a specificitu použitých predikčních modelů k určení patogenity.“
dodává, že zatímco jen pětina sporadické ALS skupina měla identifikovatelné pravděpodobná genetická příčina mezi sledované 33 genů, by to nemělo být bráno jako důkaz, že geny nehrají predisponující roli pro většinu sporadické ALS případech, „jen to, že zatím nejsme schopni odhalit to i přes použití sofistikované sekvenování druhé generace technologií.“
neurologie. Publikováno Online 22. Června 2017. Abstrakt, Editorial
pro více Medscape Neurology novinky, přidejte se k nám na Facebook a Twitter