Chronická myeloidní leukémie (CML) je způsobena constitutively active BCR-ABL fúzního proteinu, která vyplývá z t(9;22), Philadelphia (Ph+) chromozomu. Chronická myeloidní leukémie obvykle se vyvíjí přes 3 klinických fází: indolentní chronické fázi, akcelerované fázi, a terminál blastické fáze analogická akutní myeloidní leukémie (AML) a akutní lymfoblastické leukémie (ALL). Naštěstí je dnes více než 80% pacientů diagnostikováno v chronické fázi onemocnění.1
před vývojem inhibitoru tyrosinkinázy (TKI) imatinibu > 20% pacientů s chronickou fází CML postupovalo každý rok do blastické fáze.2 na základě údajů z 8 let sledování léčby imatinibem je rychlost progrese do pokročilých fází CML přibližně 1% za rok, přičemž bez progrese je 92%.3 u většiny pacientů s chronickou fází CML nemá toto onemocnění v důsledku pokroku v léčbě vliv na úmrtnost.
u těch, kteří postupují do terminální blastické fáze CML, se přežití obvykle měří v měsících, pokud není možnost alogenní transplantace kmenových buněk (allo-SCT). Tento článek přezkoumá jeden z hlavních zbývajících problémů v CML: jak spravovat blast phase CML.
definice a diagnóza
definování blastické fáze CML může být matoucí, protože byla navržena různá kritéria, z nichž žádné není biologicky založeno. Nejpoužívanější definici stanoví Evropský LeukemiaNet, který doporučuje 30% výbuchů v krvi nebo kostní dřeni nebo přítomnost extramedulárního onemocnění.1 Klinicky, blastické fáze CML se může prezentovat s konstitučními příznaky, bolesti kostí, nebo příznaky související s cytopenie (únava, dušnost, krvácení, infekce).
Diagnostické vyšetření by mělo obsahovat kompletní krevní obraz (CBC) s diferenciálem, kostní dřeně analýzy s konvenční cytogenetika, průtoková cytometrie zjistit, zda výbuch fáze je z myeloidní nebo lymfoidní původ a molekulární analýzy mutací BCR-ABL tyrosin kinázovou doménu na pomoc průvodce volba TKI. Pokud je věk a stav výkonu příznivý, mělo by být okamžitě zahájeno vyhledávání dárců pro allo-SCT.
chronické myeloidní leukemické buňky, které obsahují protein BCR-ABL kinázy, jsou geneticky nestabilní.4,5 Další cytogenetické aberace (ACAs) jsou vidět až u 80% pacientů s blastickou fází CML a jsou nejvíce konzistentním prediktorem blastické transformace u pacientů s chronickou fází CML.6 Chromozomální změny jsou rozděleny do nenáhodné, „hlavní trasu“ ACAs (trizomie 8, další Ph+ chromozom, isochromosome 17q, trizomie 19), za to, že mohou být zapojeni ve vývoji CML, a více náhodných „vedlejší cesta“ ACAs, které mohou naznačovat nic víc, než nestabilita genomu.5,7 Mutací BCR-ABL tyrosin kinázy domény jsou také vidět u většiny těch v blastické fázi CML a, v závislosti na konkrétní mutaci, může negativně předpovědět reakci na určité TKI terapie.4
prognóza
jediným nejdůležitějším prognostickým indikátorem pro pacienty s CML zůstává délka odpovědi na počáteční terapii TKI specifickou pro BCR-ABL. Pouze velmi malá menšina pacientů je od začátku refrakterní na TKIs; jedná se o pacienty s nejhorší prognózou.8 pokud se zdá, že odpověď na léčbu není dostatečná, měl by zdravotnický pracovník nejprve u pacienta ověřit, že užívá přípravek podle předepsaného předpisu.1 Nedostatek dodržování nadále nejčastějším důvodem pro méně-než-ideální výsledky, nebo výkyvy v reakci a hraje rozhodující roli v zacházení s TKI terapie, s horší výsledky, když se < 90% dávky jsou přijata.9
Další funkce spojené s nepříznivou prognózou zahrnují cytogenetické klonální evoluce, > 50% blastů, a/nebo extramedulárním postižením.7,10,11 V době selhání léčby imatinibem, detekce mutací v BCR-ABL tyrosin kinázovou doménu koreluje s horší 4-leté přežití bez události.12 Ukazuje nestability genomu v CML pacientů, kteří harbor mutacemi BCR-ABL doméně mají vyšší pravděpodobnost recidivy spojené s další mutace, a proto potenciálně dále TKI rezistence.13 jakmile CML postoupí do blastické fáze, průměrná délka života je v průměru kratší než jeden rok.11
léčebná strategie
v současné době je nejúčinnější léčebnou strategií v blastické fázi CML zabránit tomu, aby se transformace z chronické fáze vůbec vyskytla. Řízení blastické fázi CML závisí na 2 faktorech: (1) předchozí terapie; a (2) typ blastické fáze—myeloidní nebo lymfoidní. Cílem léčby je srazit onemocnění zpátky do klinické remise a/nebo chronické fázi na dostatečně dlouhou dobu, aby se dostat pacienta k allo-SCT-li věk, performance status, a vhodný dárce umožňují.
použití monoterapeutického imatinibu pro blastickou fázi CML bylo zkoušeno u pacientů, kteří nikdy předtím nebyli na TKI terapii. Hematologické odpovědi byly pozorovány u většiny pacientů, ale jakákoli forma cytogenetické odpovědi byla pozorována u méně než 20% pacientů. Medián celkového přežití, i když lepší než u předchozích konvenčních chemoterapií, byl stále měřen v měsících.6 pacient s blastickou fází CML, který nikdy nebyl na TKI specifické pro BCR-ABL, je nyní velmi vzácný; minimálně pacient obvykle vyzkoušel alespoň 1 TKI dříve.