en ny undersøgelse har kastet mere lys over det genetiske grundlag for amyotrofisk lateral sklerose (ALS), hvilket bekræfter, at genmutationer stadig kan være ansvarlige for mange tilfælde af sporadisk ALS, hvor der ikke er nogen familiehistorie.
men undersøgelsen antyder også, at ikke alle mutationer i gener forbundet med ALS hos patienter med den sporadiske form af sygdommen faktisk forårsager sygdom, så færre tilfælde af sporadisk ALS menes at have en kendt genetisk base end tidligere er blevet estimeret.
undersøgelsen, der blev offentliggjort online i neurologi den 22.juni, blev udført af et team ledet af Summer B. Gibson, MD og Jonathan M. Nedie, ph. d., University of Utah School of Medicine, Salt Lake City.
de forklarer, at ALS — en progressiv neurodegenerativ sygdom i de øvre og nedre motorneuroner, som til sidst fører til død inden for et gennemsnit på 3 til 5 år efter symptomdebut — klassificeres som familiær, når der findes en klar familiehistorie af ALS (ca.10% af tilfældene) og sporadisk, når den ikke gør det (ca. 90% af tilfældene).
genetisk forskning på ALS har stort set været fokuseret på familiær ALS, men det ses i stigende grad, at sporadiske ALS-tilfælde ofte også har et genetisk grundlag.
forskerne bemærker, at de fleste familiære ALS er arvet på en autosomal-dominerende måde. Imidlertid kan dette transmissionsmønster kompliceres af den tidlige død af ukendte berørte familiemedlemmer på grund af ikke-ALS-årsager, fejldiagnoser hos ældre berørte personer, små familiestørrelser, ufuldstændig penetrering af genetiske risikofaktorer og udvikling af lidelser forbundet med ALS, såsom frontotemporal demens.
sporadiske og familiære former for ALS kan således være vanskelige at skelne mellem, og meget er stadig ukendt om de genetiske faktorers roller i ALS og især i sporadiske ALS.
“det er et meget debatteret emne om, hvor stor en procentdel af tilfælde af sporadisk ALS, der faktisk har et genetisk grundlag,” kommenterede Dr. “Vi ved, at genetiske faktorer spiller en rolle i sporadisk ALS, og vi ønskede at finde ud af, hvor vigtige de er. Vi brugte den nyeste generation af sekventeringsteknikker og computerprogrammer til at fastslå, hvilke mutationer der sandsynligvis vil forårsage sygdom.”
“vi fokuserede på gener, der allerede vides at være forbundet med ALS, og vi fandt nogle nye mutationer, men vi kiggede ikke på gener, der i øjeblikket ikke vides at være forbundet med ALS i hans undersøgelse,” tilføjede han. “Der vil være mange af disse, men det er til fremtidig forskning.”
forskerne udførte en genomisk analyse af 87 patienter af europæisk oprindelse med sporadisk ALS. De fandt 28 sjældne varianter i 33 als-gener, herunder 18 varianter, der ikke tidligere er beskrevet hos patienter med ALS.
” tidligere undersøgelser har kvantificeret procentdelen af ALS-tilfælde med eventuelle mutationer i gener, der vides at være forbundet med ALS, men mange af disse mutationer er muligvis ikke patogene,” bemærkede Dr. “Så vi brugte beregningsmetoder, der overvejer typen og placeringen af en mutation for at forudsige, hvilke der sandsynligvis var patogene.”
han forklarede: “Der er tendens til at være tendenser — nogle aminosyremutationer er mere tilbøjelige til at forårsage sygdom end andre. Og placeringen af en mutation i genomet er også relevant — DNA-strækninger, der er stærkt konserverede i flere arter, vil sandsynligvis være funktionelt vigtigere, så mutationer i disse områder er mere tilbøjelige til at være skadelige.”
resultaterne bekræftede, at kendte als-gener er vigtige for sporadiske ALS, men sammenlignet med andre nylige estimater var der færre mutationer, der sandsynligvis var patogene.
” vi estimerer fra denne undersøgelse, at omkring 17% af sporadiske ALS-tilfælde kan tilskrives kendte als-gener, mens tidligere estimater har været omkring 25% Til 30%,” sagde dr. “De tidligere estimater har sandsynligvis overvurderet det genetiske grundlag for sporadiske ALS, da de har inkluderet mutationer, der sandsynligvis ikke ville være patogene.”
han gav et eksempel som senataksin genet. “Dette gen er forbundet med ALS, og der er mange mutationer i dette gen, men vores resultater antyder, at de ikke er nær så patogene, som vi troede, de ville være.”
Dr. Nedie uddybede, at de ALS-tilfælde, der er klassificeret som sporadiske, men faktisk ser ud til at have et genetisk grundlag, kan ske på flere måder.
“der kan være en kimlinjemutation — en mutation i sæd — eller æg-DNA-som ikke blev udtrykt i forælderen. Eller mutationer kan springe over en generation, og hvis en patient ser langt nok tilbage i deres familiehistorie, kan de opdage nogen, der havde ALS.”
“så mange sporadiske ALS-tilfælde har faktisk et genetisk grundlag, og klassificeringen som familiær/sporadisk er ikke så nyttig,” tilføjede han.
Genetisk Testning?
han siger, at denne forskning vil blive mere klinisk relevant, når genetisk baserede behandlinger for ALS kommer igennem. “Der er flere antisense-baserede lægemidler rettet mod specifikke mutationer i øjeblikket i kliniske forsøg. Hvis disse er vellykkede og bliver klinisk tilgængelige, vil jeg anbefale alle ALS-patienter at gennemgå genetisk test.
“men på nuværende tidspunkt tror jeg, at hvis en patient har ALS, der er klassificeret som sporadisk, synes jeg, det stadig er værd at tale om genetisk testning. Det ville ikke være uberettiget, især på grund af bekymringer om at overføre genet til børn.”
Dr. Dunie påpeger, at procentdelen af sporadiske ALS med et genetisk grundlag sandsynligvis vil vise sig at være højere end dem, der vides om i øjeblikket.
“der er sandsynligvis mange flere genetiske mutationer forbundet med sygdommen, som vi endnu ikke har opdaget,” sagde han. “Ikke — kodende mutationer-dem, der faktisk ikke koder for specifikke gener, men bestemmer, hvor meget eller hvor genet udtrykkes — er meget sværere at forstå, men jeg ville blive chokeret, hvis disse ikke var impliceret i ALS til en vis grad.”
i en tilknyttet redaktion understreger Peter M. Andersen, MD, Ume kursist University, Sverige, at tilgangen til at bruge patogenicitetsforudsigelsescomputermodeller er den virkelige nyhed i den nuværende undersøgelse.
“den relative effekt af ALS-associerede gener er stærkere, når variantpatogenicitet overvejes i stedet for kun variant sjældenhed,” skriver han. “Dette er en kritisk observation i denne undersøgelse, men er naturligvis afhængig af følsomheden og specificiteten af de anvendte forudsigelsesmodeller til bestemmelse af patogenicitet.”
han tilføjer, at mens kun en femtedel af den sporadiske als-gruppe havde en identificerbar sandsynlig genetisk årsag blandt de undersøgte 33 gener, bør dette ikke tages som bevis for, at genetik ikke spiller en disponerende rolle for de fleste sporadiske ALS-tilfælde, “bare at vi endnu ikke er i stand til at afsløre det på trods af at vi bruger sofistikerede anden generations sekventeringsteknologier.”
neurologi. Udgivet online juni 22, 2017. Abstrakt, redaktionel
For mere Medscape Neurology nyheder, slutte sig til os på Facebook og kvidre