forskningsområde

introduktion af vaskulært endotel

vaskulære endotelceller er et lag af monocytter mellem blodbanen og vaskulærvægsvævet. De kan udskille en række NO, PGI2, et-1 og andre vasoaktive stoffer gennem autokrine, endokrine og parakrine veje for at regulere spændingen i blodkar, antitrombotisk, hæmning af glat muskelcelleproliferation og betændelse i vaskulærvæggen og andre funktioner. Nej er den vigtigste vasodilatorfaktor produceret af endotelceller. Det produceres af endotelcellen ingen syntase (Enos), der virker på L-arginin. NO kan diffundere til de glatte muskelceller i vaskulærvæggen for at aktivere ornithincyclase, som regulerer vasodilatation af cGMP. Derudover har NO også effekten af at hæmme blodpladeaggregering, hæmme adhæsion af monocytter til endotelceller og hæmme proliferation af glatte muskelceller. Når det vaskulære endotel imidlertid udsættes for en række skadelige faktorer, reduceres vasodilatorerne frigivet af endotelcellerne, vasokonstriktorerne øges, og den vaskulære homeostase brydes, hvilket til sidst fører til en række kardiovaskulære hændelser.

funktionen af vaskulært endotel

deltagelse i angiogenese

dannelsen af funktionelle vaskulære netværk kræver koordinering og signalering mellem forskellige typer celler. Vaskulær endotelvækstfaktor giver et eksempel på en vaskulær endotelspecifik vækstfaktor. I henhold til angiogenesemodellen for den nylige vaskulære specifikke vækstfaktor er vaskulær endotelvækstfaktor den mest kritiske drivkraft for angiogenese, da angiogenese kræver dannelse af umodne blodkar ved angiogenese eller spirende. Angiopoietin 1 og ephrinB2 er stoffer, der kræves til efterfølgende yderligere vaskulær remodeling og modning, især binding af endotelceller til understøttende celler, såsom glatte muskelceller og ydre membranceller. Angiopoietin 1 spiller en vigtig rolle i opretholdelsen af hviletilstanden og stabiliteten af modne blodkar

barrierefunktion

det vaskulære endotel er et kontinuerligt cellemonolag dannet af forskellige typer vedhæftningsstrukturer eller celle-cellekryds. Disse komplekse strukturer er sammensat af et transmembranadhæsionsmolekyle bundet til et netværk af cytoplasmatiske/cytoskeletale proteiner. Ifølge de morfologiske og funktionelle egenskaber er forbindelser mellem endotelceller opdelt i tre typer: den stramme junction, klæbende junction, og gap junction. Den indre overflade af endotelet har et stort overfladeareal til udveksling af stoffer mellem blod og væv. Adhæsion er involveret i reguleringen af vaskulær vægpermeabilitet i cirkulerende celler. Ændring i permeabilitet af vaskulært endotel er relateret til omfordeling af cadherin på endoteloverfladen, stabilitet af lokal adhæsion og aktivering af matricen metalproteaser. Tab af vaskulær endotelbarriere vil føre til ekstracellulært ødem. Histamin, atrial natriuretisk faktor og thrombin inducerer hurtig og kortvarig stigning i vaskulær permeabilitet. Andre cytokiner og vaskulære endotelvækstfaktorer inducerer længerevarende respons.

Reguler angiotasis

endotelceller regulerer afslapning og sammentrækning af blodkar ved at frigive vasoaktive stoffer som f.eks. Under fysiologiske forhold er der en balance mellem de to. Når endotelcellerne er beskadiget, eller endoteldysfunktionen er ubalanceret, vil det føre til visse sygdomme. Under fysiologiske forhold kan endotelceller producere NO, acetylcholin, angiotensin II, bradykinin, histamin og arachidonsyre kan ikke øge nogen produktion i endotelceller. Derudover reguleres frigivelsen af NO også af forskydningsspænding. De tre isomerer af NO kan strukturelt udtrykkes i endotelet på det tilsvarende sted. Nej er ikke kun et produkt af frigivelsen af endotelet efter stimulering, men spiller også en vigtig rolle for at opretholde den vaskulære basespænding.

antikoagulation fremmer fibrinolyse

under fysiologiske forhold udviser endotelceller hovedsageligt antikoagulerende og fibrinolyseaktivitet, mens de vigtigste manifestationer under patologiske tilstande såsom traume, infektion og chok er forbedret prokoagulantaktivitet og nedsat fibrinolyseaktivitet. Da endotelceller er i stand til at producere mange vigtige molekyler, der regulerer blodkoagulation og blodpladefunktion, har den normale endoteloverflade antikoagulerende og antitrombotiske virkninger. Efter vaskulær skade eller stimulering af visse cytokiner bliver endotelceller til en prokoagulant/trombogen fænotype. I blodbanen er de vigtigste anti-blodpladestoffer prostacyclin (BGB 2) og NO. De to Øger synergistisk blodpladecampindholdet og forhindrer således blodpladeakkumulering. Ifølge tidligere undersøgelser udtrykkes PGI2 og NO strukturelt i endotelceller, og de deltager i processen med syntese af molekyler, der er involveret i blodkoagulationsprocessen, såsom bradykinin og thrombin. I hvile opretholder endotelceller blodgennemstrømningen ved at fremme mange antikoagulerende veje, vigtigst af alt protein C/protein S-Vejen. Thrombin interagerer med thrombomodulin for at initiere protein C/protein S-Vejen, som aktiverer protein C for at inaktivere de væsentlige faktorer VIIIa og Va. Dannelsen af thrombin og trombomodulinkompleks forhindrer også thrombin i at agglutinere fibrinogen og blodpladeaktivering. Derudover er endotelceller også vigtige steder til syntese af vævsfaktorvejshæmmere. Endotelceller kan også være involveret i fibrinolyse ved at frigive vævstype plasminogenaktivator og urokinase, der fremmer omdannelsen af plasminogen til plasmin. Plasmin opløser tromben ved at fordøje fibrinnetværket. Vævsplasminogenaktivator har et basalt niveau udtrykt i endotelceller, hvorimod urokinase kun aktiveres af endotelceller.

involveret i inflammatorisk respons

endotelceller interagerer med inflammatoriske celler for at regulere kroppens inflammatoriske respons. Selvom mange mediatorer er involveret i reguleringen af forskellige stadier af betændelse, er hvide blodlegemer og endotelceller de vigtigste aktører i den inflammatoriske respons. Endotelceller dominerer inflammatoriske celler for at samle vævsskader og infektionssteder og frigive cytokiner og vækstfaktorer, der bruges til at kommunikere signaler med leukocytter. Derudover udtrykker overfladen af endotelceller også mange vigtige molekyler, der regulerer leukocytmigrationen ud af endotelet, såsom PECAM-1, CD99, VE-Cadherin og så videre.

ud over heterogenitet i størrelse og morfologi, nuklear placering, tykkelse, mikrovilli, mikrofilamenter, vesikler og kryds inkluderer heterogeniteten af vaskulært endotel ekspressionsniveauer, proteinniveauer, genniveauer, transkriptionelle netværk og signaltransduktion. Dette betyder, at vaskulært endotel har komplekse funktioner.

klinisk betydning

vaskulært endotel opretholder homeostasen i det vaskulære system ved diastolisk og kontraktil, hæmmer vækst og fremmer vækst, antitrombotisk og fremmer blodpropper, antiinflammatorisk og proinflammatorisk og afbalanceret regulering af antioksidant og prooksidativ virkning. Da det vaskulære endotel er mest følsomt over for ændringer i blodkomponenter og blodgennemstrømning, kan mange faktorer og sygdomme såsom rygning, hypertension, hyperlipidæmi, diabetes og hjertesvigt forårsage endotel dysfunktion; på den anden side kan endotel dysfunktion også forårsage mange sygdomme. Et slående træk ved vaskulær sygdom er fokalfordelingen af læsioner. I erkendelse af heterogeniteten af vaskulær endotelfunktion vælger vi ikke kun stedsspecifikke vaskulære endotelmarkører i undersøgelsen af vaskulære sygdomme, men bidrager også til etableringen af et stedsspecifikt evalueringssystem for vaskulær endotelfunktion for yderligere bedre at forstå patogenesen og kliniske manifestationer af specifikke vaskulære sygdomme. Med uddybningen af vaskulær endotelfunktionsforskning vil det give et stærkt grundlag for udviklingen af vaskulær endotelbeskyttelse og antiangiogene lægemidler.

1. Yancopoulos GD, et al. Vaskulære specifikke vækstfaktorer og dannelse af blodkar. Natur. 2000, 407: 242-248.
2. Balduin AL, Thurston G. mekanik for endotelcellearkitektur og vaskulær permeabilitet. Crit Rev Biomed Eng. 2001, 29: 247-278.
3. Aleksandr JS, Elrod JV. Interoperabilitet i endotel permeabilitet regulering. J Anat. 2002, 200: 561-574.
4. Arnal JF, et al. Endothelium afledt af salpetersyre og vaskulær fysiologi og patologi. Cell Mol Life Sci. 1999, 55: 1078-1087.
5. Pearson JD. Endotelcellefunktion og trombose. Baillieres Bedste Pract Res Clin Hæmatol. 1999, 12: 329-341.
6. Esmon CT. Endotelcelleprotein C-receptoren. Thromb Haemost. 2000, 83: 639-643.
7. Sidelmann JJ, et al. Dannelse og lysis af fibrinkoagel: Grundlæggende mekanismer. Semin Tromb Hemost. 2000, 26: 605-618.
8. Nathan C. kontrolpunkt i betændelse. Natur. 2002, 420: 846-852.