Eine neue Studie hat mehr Licht auf die genetischen Grundlagen der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) geworfen und bestätigt, dass Genmutationen immer noch für viele Fälle von sporadischer ALS verantwortlich sein können, in denen es keine Familienanamnese gibt.
Die Studie legt jedoch auch nahe, dass nicht alle Mutationen in Genen, die mit ALS bei Patienten mit der sporadischen Form der Krankheit assoziiert sind, tatsächlich Krankheiten verursachen, so dass weniger Fälle von sporadischer ALS angenommen werden eine bekannte genetische Basis haben als bisher geschätzt.
Die Studie, die am 22.Juni online in Neurology veröffentlicht wurde, wurde von einem Team unter der Leitung von Summer B. Gibson, MD, und Jonathan M. Downie, PhD, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, durchgeführt.
Sie erklären, dass ALS – eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung der oberen und unteren Motoneuronen, die schließlich innerhalb von durchschnittlich 3 bis 5 Jahren nach Auftreten der Symptome zum Tod führt — als familiär eingestuft wird, wenn eine klare Familienanamnese von ALS vorliegt (etwa 10% der Fälle) und sporadisch, wenn dies nicht der Fall ist (etwa 90% der Fälle).
Genetische Forschung auf ALS hat sich weitgehend auf familiäre ALS konzentriert, aber es wird zunehmend gesehen, dass sporadische ALS-Fälle oft auch eine genetische Grundlage haben.
Die Forscher stellen fest, dass die meisten familiären ALS autosomal-dominant vererbt werden. Dieses Übertragungsmuster kann jedoch durch den frühen Tod nicht erkannter betroffener Familienmitglieder aufgrund von Nicht-ALS-Ursachen, Fehldiagnosen bei älteren Betroffenen, kleine Familiengrößen, unvollständige Penetranz genetischer Risikofaktoren und die Entwicklung von mit ALS verbundenen Störungen wie frontotemporale Demenz.
Daher können sporadische und familiäre Formen von ALS schwer zu unterscheiden sein, und über die Rolle genetischer Faktoren bei ALS und insbesondere bei sporadischer ALS ist noch viel unbekannt.
„Es ist ein viel diskutiertes Thema, wie viel Prozent der Fälle von sporadischer ALS tatsächlich eine genetische Grundlage haben“, kommentierte Dr. Downie gegenüber Medscape Medical News. „Wir wissen, dass genetische Faktoren bei sporadischer ALS eine Rolle spielen, und wir wollten herausfinden, wie wichtig sie sind. Wir verwendeten die neueste Generation von Sequenzierungstechniken und Computerprogrammen, um festzustellen, welche Mutationen wahrscheinlich Krankheiten verursachen.“
“ Wir haben uns auf Gene konzentriert, von denen bereits bekannt ist, dass sie mit ALS assoziiert sind, und wir haben einige neue Mutationen gefunden, aber wir haben in seiner Studie keine Gene untersucht, von denen derzeit nicht bekannt ist, dass sie mit ALS assoziiert sind „, fügte er hinzu. „Es wird viele davon geben, aber das ist für die zukünftige Forschung.“
Die Forscher führten eine genomische Analyse von 87 Patienten europäischer Herkunft mit sporadischer ALS durch. Sie fanden 28 seltene Varianten in 33 ALS-Genen, darunter 18 Varianten, die bisher bei Patienten mit ALS nicht beschrieben wurden.
„Frühere Studien haben den Prozentsatz der ALS-Fälle mit Mutationen in Genen quantifiziert, von denen bekannt ist, dass sie mit ALS assoziiert sind, aber viele dieser Mutationen sind möglicherweise nicht pathogen“, bemerkte Dr. Downie. „Also haben wir computergestützte Methoden verwendet, die die Art und Position einer Mutation berücksichtigen, um vorherzusagen, welche wahrscheinlich pathogen sind.“
Er erklärte: „Es gibt tendenziell Trends — einige Aminosäuremutationen verursachen eher Krankheiten als andere. Und die Position einer Mutation innerhalb des Genoms ist ebenfalls relevant – DNA-Abschnitte, die in mehreren Arten hochkonserviert sind, sind wahrscheinlich funktionell wichtiger, so dass Mutationen in diesen Bereichen eher schädlich sind.“
Die Ergebnisse bestätigten, dass bekannte ALS-Gene für sporadische ALS wichtig sind, aber im Vergleich zu anderen neueren Schätzungen gab es weniger Mutationen, die wahrscheinlich pathogen waren.
„Wir schätzen aus dieser Studie, dass etwa 17% der sporadischen ALS-Fälle auf bekannte ALS-Gene zurückzuführen sind, während frühere Schätzungen bei etwa 25% bis 30% lagen“, sagte Dr. Downie. „Die bisherigen Schätzungen haben wahrscheinlich die genetische Grundlage für sporadische ALS überschätzt, da sie Mutationen enthalten haben, die wahrscheinlich nicht pathogen wären.“
Er gab ein Beispiel als Senataxin-Gen (SETX). „Dieses Gen ist mit ALS assoziiert und es gibt viele Mutationen in diesem Gen, aber unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass sie nicht annähernd so pathogen sind, wie wir dachten.“
Dr. Downie führte aus, dass die ALS-Fälle, die als sporadisch eingestuft wurden, aber tatsächlich eine genetische Grundlage zu haben scheinen, auf verschiedene Arten auftreten können.
„Es kann eine Keimbahnmutation — eine Mutation in der Spermien— oder Eizellen-DNA – geben, die im Elternteil nicht exprimiert wurde. Oder Mutationen können eine Generation überspringen, und wenn ein Patient weit genug in seiner Familiengeschichte zurückschaut, könnte er jemanden entdecken, der ALS hatte.“
„So viele sporadische ALS-Fälle haben tatsächlich eine genetische Grundlage, und die Klassifizierung als familiär / sporadisch ist nicht so nützlich“, fügte er hinzu.
Gentests?
Er sagt, dass diese Forschung klinisch relevanter werden wird, sobald genetische Behandlungen für ALS durchkommen. „Es gibt mehrere Antisense-basierte Medikamente, die auf spezifische Mutationen abzielen, die sich derzeit in klinischen Studien befinden. Wenn diese erfolgreich sind und klinisch verfügbar werden, würde ich allen ALS-Patienten empfehlen, sich Gentests zu unterziehen.
„Aber im Moment denke ich, wenn ein Patient ALS hat, die als sporadisch eingestuft wurde, Ich denke, es ist immer noch ein Gespräch über Gentests wert. Es wäre nicht ungerechtfertigt, insbesondere wegen der Besorgnis über die Weitergabe des Gens an Kinder.“
Dr. Downie weist darauf hin, dass der Prozentsatz der sporadischen ALS mit genetischer Basis wahrscheinlich höher sein wird als die derzeit bekannten.
„Es gibt wahrscheinlich viel mehr genetische Mutationen im Zusammenhang mit der Krankheit, die wir noch nicht entdeckt haben“, sagte er. „Nicht-kodierende Mutationen – diejenigen, die nicht wirklich für bestimmte Gene kodieren, aber bestimmen, wie viel oder wo dieses Gen exprimiert wird — sind viel schwieriger zu verstehen, aber ich wäre schockiert, wenn diese nicht in ALS zu einem gewissen Grad verwickelt wären.“
In einem zugehörigen Leitartikel betont Peter M. Andersen, MD, Universität Umeå, Schweden, dass der Ansatz der Verwendung von Computermodellen zur Vorhersage der Pathogenität die eigentliche Neuheit der vorliegenden Studie ist.
„Die relative Wirkung von ALS-assoziierten Genen ist stärker, wenn die Variantenpathogenität anstelle der Variantenrarität berücksichtigt wird“, schreibt er. „Dies ist eine kritische Beobachtung in dieser Studie, hängt aber natürlich von der Sensitivität und Spezifität der verwendeten Vorhersagemodelle ab, um die Pathogenität zu bestimmen.“
Er fügt hinzu, dass zwar nur ein Fünftel der sporadischen ALS-Gruppe eine identifizierbare wahrscheinliche genetische Ursache unter den untersuchten 33 Genen hatte, dies jedoch nicht als Beweis dafür angesehen werden sollte, dass die Genetik für die meisten sporadischen ALS-Fälle keine prädisponierende Rolle spielt. „nur dass wir es trotz der Verwendung ausgefeilter Sequenzierungstechnologien der zweiten Generation noch nicht aufdecken können.“
Neurologie. Online veröffentlicht Juni 22, 2017. Abstract, Editorial
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