Un nuevo estudio ha arrojado más luz sobre la base genética de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), confirmando que las mutaciones genéticas aún pueden ser responsables de muchos casos de ELA esporádica, donde no hay antecedentes familiares.
Pero el estudio también sugiere que no todas las mutaciones en los genes asociados con ELA en pacientes con la forma esporádica de la enfermedad realmente causan enfermedad, por lo que se cree que menos casos de ELA esporádica tienen una base genética conocida de lo que se ha estimado anteriormente.
El estudio, publicado en línea en Neurología el 22 de junio, fue realizado por un equipo dirigido por Summer B. Gibson, MD, y Jonathan M. Downie, PhD, Facultad de Medicina de la Universidad de Utah, Salt Lake City.
Explican que la ELA-una enfermedad neurodegenerativa progresiva de las neuronas motoras superiores e inferiores, que eventualmente conduce a la muerte en un promedio de 3 a 5 años después del inicio de los síntomas-se clasifica como familiar cuando existe un historial familiar claro de ELA (aproximadamente el 10% de los casos) y esporádica cuando no lo hace (aproximadamente el 90% de los casos).
La investigación genética sobre la ELA se ha centrado en gran medida en la ELA familiar, pero cada vez se ve más que los casos esporádicos de ELA a menudo también tienen una base genética.
Los investigadores señalan que la mayoría de la ELA familiar se hereda de manera autosómica dominante. Sin embargo, este patrón de transmisión puede complicarse por la muerte temprana de miembros de la familia afectados no reconocidos debido a causas no relacionadas con ELA, diagnósticos erróneos en individuos afectados de edad avanzada, tamaños familiares pequeños, penetración incompleta de factores de riesgo genéticos y el desarrollo de trastornos asociados con ELA, como la demencia frontotemporal.
Por lo tanto, las formas esporádicas y familiares de la ELA pueden ser difíciles de distinguir, y se desconoce mucho sobre el papel de los factores genéticos en la ELA y, especialmente, en la ELA esporádica.
«Es un tema muy debatido en cuanto al porcentaje de casos de ELA esporádica que en realidad tienen una base genética», comentó el Dr. Downie a Medscape Medical News. «Sabemos que los factores genéticos desempeñan un papel en la ELA esporádica, y queríamos averiguar cuán importantes son. Utilizamos la última generación de técnicas de secuenciación y programas informáticos para determinar qué mutaciones pueden causar enfermedades.»
«Nos centramos en genes que ya se sabe que están asociados con la ELA, y encontramos algunas mutaciones nuevas, pero no observamos genes que actualmente se sabe que están asociados con la ELA en su estudio», agregó. «Habrá muchos de estos, pero esto es para futuras investigaciones.»
Los investigadores realizaron un análisis genómico de 87 pacientes de origen europeo con ELA esporádica. Encontraron 28 variantes raras en 33 genes de ELA, incluidas 18 variantes que no se han descrito previamente en pacientes con ELA.
«Estudios anteriores han cuantificado el porcentaje de casos de ELA con mutaciones en genes que se sabe que están asociados con ELA, pero muchas de estas mutaciones pueden no ser patógenas», señaló el Dr. Downie. «Así que utilizamos métodos computacionales, que consideran el tipo y la posición de una mutación para predecir cuáles eran susceptibles de ser patógenas.»
Explicó: «Tiende a haber tendencias: algunas mutaciones de aminoácidos son más propensas a causar enfermedades que otras. Y la posición de una mutación dentro del genoma también es relevante: es probable que los tramos de ADN que están altamente conservados en múltiples especies sean funcionalmente más importantes, por lo que las mutaciones en estas áreas son más propensas a ser dañinas.»
Los resultados confirmaron que los genes de la ELA conocidos son importantes para la ELA esporádica, pero, en comparación con otras estimaciones recientes, hubo menos mutaciones que probablemente fueran patógenas.
» Estimamos a partir de este estudio que alrededor del 17% de los casos esporádicos de ELA se pueden atribuir a genes de ELA conocidos, mientras que las estimaciones anteriores han sido de alrededor del 25% al 30%», dijo el Dr. Downie. «Las estimaciones anteriores probablemente han sobreestimado la base genética de la ELA esporádica, ya que han incluido mutaciones que probablemente no serían patógenas.»
Dio un ejemplo como el gen senataxina (SETX). «Este gen está asociado con ELA y hay muchas mutaciones en este gen, pero nuestros resultados sugieren que no son tan patogénicos como pensábamos que serían.»
El Dr. Downie explicó que los casos de ELA que han sido clasificados como esporádicos pero que de hecho parecen tener una base genética pueden surgir de varias maneras.
» Puede haber una mutación de la línea germinal, una mutación en el ADN del espermatozoide o del óvulo, que no se expresó en el progenitor. O las mutaciones pueden saltarse una generación, y si un paciente mira lo suficientemente atrás en su historia familiar, puede descubrir a alguien que tuvo ELA.»
«Muchos casos esporádicos de ELA en realidad tienen una base genética,y la clasificación como familiar / esporádica no es tan útil», agregó.
Pruebas Genéticas?
Dice que esta investigación se volverá más relevante clínicamente una vez que lleguen los tratamientos genéticos para la ELA. «Hay varios medicamentos basados en el antisentido dirigidos a mutaciones específicas actualmente en ensayos clínicos. Si estos son exitosos y están disponibles clínicamente, entonces recomendaría a todos los pacientes de ELA que se sometan a pruebas genéticas.
» Pero en la actualidad creo que si un paciente tiene ELA que ha sido clasificada como esporádica, creo que todavía vale la pena una conversación sobre las pruebas genéticas. No sería injustificado, en particular debido a la preocupación por transmitir el gen a los niños.»
El Dr. Downie señala que el porcentaje de ELA esporádica con una base genética probablemente resultará ser más alto que los conocidos en la actualidad.
«Es probable que haya muchas más mutaciones genéticas asociadas con la enfermedad que aún no hemos descubierto», dijo. «Las mutaciones no codificantes — aquellas que en realidad no codifican para genes específicos, pero determinan cuánto o dónde se expresa ese gen-son mucho más difíciles de entender, pero me sorprendería si no estuvieran implicadas en la ELA en algún grado.»
En un editorial asociado, Peter M. Andersen, MD, Universidad de Umeå, Suecia, enfatiza que el enfoque de usar modelos computacionales de predicción de patogenicidad es la verdadera novedad del presente estudio.
» El efecto relativo de los genes asociados a la ELA es más fuerte cuando se considera la patogenicidad variante en lugar de solo la rareza de la variante», escribe. «Esta es una observación crítica en este estudio, pero por supuesto se basa en la sensibilidad y especificidad de los modelos de predicción utilizados para determinar la patogenicidad.»
Agrega que mientras que solo una quinta parte del grupo de ELA esporádica tenía una causa genética probable identificable entre los 33 genes estudiados, esto no debe tomarse como evidencia de que la genética no juega un papel predisponente para la mayoría de los casos esporádicos de ELA, «solo que aún no somos capaces de revelarlo a pesar de usar sofisticadas tecnologías de secuenciación de segunda generación.»
Neurología. Publicado en línea el 22 de junio de 2017. Resumen, Editorial
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