uusi tutkimus on valottanut amyotrofisen lateraaliskleroosin (als) geneettistä perustaa ja vahvistanut, että geenimutaatiot voivat edelleen olla syynä moniin sporadisiin ALS-tapauksiin, joissa suvussa ei ole perimää.
tutkimus kuitenkin viittaa myös siihen, että kaikki taudin sporadista muotoa sairastavien potilaiden als-geeneihin liittyvät mutaatiot eivät varsinaisesti aiheuta sairautta, joten harvemmilla sporadisilla ALS-tapauksilla uskotaan olevan tiedossa oleva geneettinen pohja kuin aiemmin on arvioitu.
Neurology-verkkolehdessä 22.kesäkuuta julkaistun tutkimuksen toteutti tutkimusryhmä, jota johtivat lääketieteen tohtori Summer B. Gibson ja filosofian tohtori Jonathan M. Downie Utahin yliopiston lääketieteellisestä tiedekunnasta Salt Lake Citystä.
he selittävät, että ALS — etenevä ylempien ja alempien motoneuronien hermorappeumasairaus, joka johtaa lopulta kuolemaan keskimäärin 3 — 5 vuoden kuluessa oireiden alkamisesta-luokitellaan familiaaliseksi silloin, kun ALS: ää esiintyy selvästi suvussa (noin 10% tapauksista), ja satunnaiseksi silloin, kun sitä ei esiinny (noin 90% tapauksista).
ALS: n geenitutkimus on pitkälti keskittynyt familiaaliseen ALS: ään, mutta yhä useammin nähdään, että satunnaisilla ALS-tapauksilla on usein myös geneettinen perusta.
tutkijat huomauttavat, että suurin osa familiaalisesta ALS: stä periytyy autosomissa dominoivasti. Tämä siirtomalli voi kuitenkin monimutkaistaa tunnistamattomien sairastuneiden perheenjäsenten varhaista kuolemaa ei-ALS-syiden vuoksi, vääriä diagnooseja vanhemmilla sairastuneilla henkilöillä, pienet perhekoot, epätäydelliset geneettiset riskitekijät ja ALS: ään liittyvien häiriöiden kehittyminen, kuten frontotemporaalinen dementia.
näin ollen ALS: n sporadisia ja familiaalisia muotoja voi olla vaikea erottaa toisistaan, eikä geneettisten tekijöiden osuudesta ALS: ään ja erityisesti sporadiseen ALS: ään ole vielä paljon tietoa.
”on paljon väitelty siitä, millä prosenttiosuudella satunnaisista ALS-tapauksista todella on geneettinen perusta”, tohtori Downie kommentoi Medscape Medical Newsille. ”Tiedämme, että perintötekijöillä on osansa satunnaisissa ALS-taudeissa, ja halusimme selvittää, miten tärkeitä ne ovat. Käytimme uusimpia sekvensointitekniikoita ja tietokoneohjelmia selvittääksemme, mitkä mutaatiot todennäköisesti aiheuttavat sairauksia.”
”keskityimme geeneihin, joiden tiedetään jo liittyvän ALS: ään, ja löysimme joitakin uusia mutaatioita, mutta emme tarkastelleet hänen tutkimuksessaan geenejä, joiden ei tällä hetkellä tiedetä liittyvän ALS: ään, hän lisäsi. ”Näitä tulee olemaan paljon, mutta tämä on tulevaisuuden tutkimusta varten.”
tutkijat suorittivat genomianalyysin 87 eurooppalaisperäisestä potilaasta, joilla oli sporadinen ALS. He löysivät 28 harvinaista varianttia 33 als-geenistä, mukaan lukien 18 varianttia, joita ei ole aiemmin kuvattu ALS-potilailla.
”aiemmat tutkimukset ovat kvantifioineet niiden ALS-tapausten prosenttiosuuden, joissa on mutaatioita geeneissä, joiden tiedetään liittyvän ALS: ään, mutta monet näistä mutaatioista eivät välttämättä ole patogeenisiä”, tohtori Downie totesi. ”Joten käytimme laskennallisia menetelmiä, joissa otetaan huomioon mutaation tyyppi ja sijainti ennustaaksemme, mitkä olivat todennäköisesti patogeenisiä.”
hän selitti: ”trendejä on yleensä — jotkut aminohappomutaatiot aiheuttavat todennäköisemmin sairauksia kuin toiset. Ja mutaation sijainnilla genomissa on myös merkitystä-DNA-osuudet, jotka ovat erittäin säilyneitä useilla lajeilla, ovat todennäköisesti toiminnallisesti tärkeämpiä, joten mutaatiot näillä alueilla ovat todennäköisemmin haitallisia.”
tulokset vahvistivat, että tunnetut ALS-geenit ovat tärkeitä sporadiselle ALS: lle, mutta muihin tuoreisiin arvioihin verrattuna todennäköisesti patogeenisiä mutaatioita oli vähemmän.
”arvioimme tämän tutkimuksen perusteella, että noin 17 prosenttia satunnaisista ALS-tapauksista voi johtua tunnetuista ALS-geeneistä, kun aiemmat arviot ovat olleet noin 25-30 prosenttia”, tohtori Downie sanoi. ”Aiemmat arviot ovat luultavasti yliarvioineet sporadisten ALS: ien geneettisen perustan, koska ne ovat sisältäneet mutaatioita, jotka eivät todennäköisesti olisi patogeenisiä.”
hän antoi esimerkin senataksiinigeeninä (SETX). ”Tämä geeni liittyy ALS: ään ja tässä geenissä on monia mutaatioita, mutta tuloksemme viittaavat siihen, että ne eivät ole läheskään niin patogeenisiä kuin luulimme niiden olevan.”
Dr Downie tarkensi, että ALS-tapaukset, jotka on luokiteltu satunnaisiksi mutta joilla itse asiassa näyttää olevan geneettinen perusta, voivat syntyä monella tavalla.
” voi olla iturajamutaatio-mutaatio siittiössä tai munasolun DNA: ssa — joka ei ilmennyt emolla. Tai mutaatiot voivat ohittaa sukupolven, ja jos potilas katsoo riittävän kauas taaksepäin suvussaan, hän saattaa löytää jonkun, jolla oli ALS.”
”niin monilla satunnaisilla ALS-tapauksilla on itse asiassa geneettinen perusta, eikä luokittelu familiaaliseksi/sporadiseksi ole niin hyödyllinen”, hän lisäsi.
Geneettinen Testaus?
hän sanoo, että tästä tutkimuksesta tulee kliinisesti merkittävämpi, kun geenipohjaiset als-hoidot tulevat läpi. ”On olemassa useita antisense-pohjaisia lääkkeitä, jotka on suunnattu tiettyihin mutaatioihin tällä hetkellä kliinisissä tutkimuksissa. Jos nämä onnistuvat ja tulevat kliinisesti saataville, suosittelen kaikille ALS-potilaille geneettistä testausta.
” mutta tällä hetkellä olen sitä mieltä, että jos potilaalla on satunnaiseksi luokiteltu ALS, geenitesteistä kannattaa vielä keskustella. Se ei olisi aiheetonta varsinkaan siksi, että geenin siirtymisestä lapsiin ollaan huolissaan.”
Dr Downie huomauttaa, että geneettisen perustan omaavien SPORADISTEN ALS: ien prosentuaalinen osuus tulee todennäköisesti olemaan suurempi kuin mitä tällä hetkellä tiedetään.
”tautiin liittyy todennäköisesti paljon enemmän geneettisiä mutaatioita, joita emme ole vielä löytäneet”, hän sanoi. ”Koodaamattomat mutaatiot — ne, jotka eivät itse asiassa koodaa tiettyjä geenejä, vaan määräävät, kuinka paljon tai missä kyseinen geeni ilmaistaan — ovat paljon vaikeammin ymmärrettäviä, mutta olisin järkyttynyt, jos nämä eivät olisi jossain määrin osallisina ALS: ssä.”
Peter M. Andersen, MD, Uumajan Yliopisto, Ruotsi, korostaa oheisessa pääkirjoituksessaan, että patogeenisuutta ennustavien tietokonemallien käyttäminen on tämän tutkimuksen todellinen uutuus.
” ALS: ään liittyvien geenien suhteellinen vaikutus on voimakkaampi, kun tarkastellaan vain varianttiharmoutta eikä vain varianttiharmoutta”, hän kirjoittaa. ”Tämä on kriittinen havainto tässä tutkimuksessa, mutta perustuu tietysti käytettyjen ennustemallien herkkyyteen ja spesifisyyteen patogeenisuuden määrittämisessä.”
hän lisää, että vaikka vain viidesosalla satunnaisesta ALS-ryhmästä oli tunnistettava todennäköinen geneettinen syy tutkittujen 33 geenin joukossa, tätä ei pidä pitää todisteena siitä, että genetiikalla ei ole altistavaa roolia useimmissa satunnaisissa ALS-tapauksissa”, vain että emme vielä pysty paljastamaan sitä, vaikka käytämme kehittyneitä toisen sukupolven sekvensointitekniikoita.
Neurologia. Julkaistu verkossa 22. kesäkuuta 2017. Abstrakti, Pääkirjoitus
lisää Medscape Neurology-uutisia Facebookista ja Twitteristä