Une nouvelle étude a mis en lumière la base génétique de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), confirmant que des mutations génétiques peuvent encore être responsables de nombreux cas de SLA sporadique, où il n’y a pas d’antécédents familiaux.
Mais l’étude suggère également que toutes les mutations dans les gènes associés à la SLA chez les patients présentant la forme sporadique de la maladie ne causent pas réellement la maladie, de sorte que moins de cas de SLA sporadique ont une base génétique connue que ce qui a été estimé précédemment.
L’étude, publiée en ligne dans Neurology le 22 juin, a été menée par une équipe dirigée par Summer B. Gibson, MD, et Jonathan M. Downie, PhD, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City.
Ils expliquent que la SLA — une maladie neurodégénérative progressive des motoneurones supérieur et inférieur, qui finit par entraîner la mort dans un délai moyen de 3 à 5 ans après l’apparition des symptômes — est classée comme familiale lorsqu’il existe des antécédents familiaux clairs de SLA (environ 10% des cas) et sporadique lorsqu’elle ne l’est pas (environ 90% des cas).
La recherche génétique sur la SLA a été principalement axée sur la SLA familiale, mais on constate de plus en plus que les cas sporadiques de SLA ont souvent également une base génétique.
Les chercheurs notent que la plupart de la SLA familiale est héritée de manière autosomique dominante. Cependant, ce schéma de transmission peut être compliqué par la mort précoce de membres de la famille affectés non reconnus en raison de causes non liées à la SLA, des diagnostics erronés chez des personnes atteintes plus âgées, une petite taille de famille, une pénétrance incomplète de facteurs de risque génétiques et le développement de troubles associés à la SLA, tels que la démence frontotemporale.
Ainsi, les formes sporadiques et familiales de la SLA peuvent être difficiles à distinguer, et beaucoup reste inconnu sur le rôle des facteurs génétiques dans la SLA et en particulier dans la SLA sporadique.
« C’est un sujet très débattu quant au pourcentage de cas de SLA sporadique ayant réellement une base génétique », a commenté le Dr Downie à Medscape Medical News. » Nous savons que les facteurs génétiques jouent un rôle dans la SLA sporadique, et nous voulions comprendre à quel point ils sont importants. Nous avons utilisé la dernière génération de techniques de séquençage et de programmes informatiques pour déterminer quelles mutations sont susceptibles de provoquer des maladies. »
» Nous nous sommes concentrés sur des gènes déjà connus pour être associés à la SLA, et nous avons trouvé de nouvelles mutations, mais nous n’avons pas examiné les gènes qui ne sont pas actuellement associés à la SLA dans son étude « , a-t-il ajouté. « Il y en aura beaucoup, mais c’est pour de futures recherches. »
Les chercheurs ont effectué une analyse génomique de 87 patients d’origine européenne atteints de SLA sporadique. Ils ont trouvé 28 variants rares dans 33 gènes de la SLA, dont 18 variants qui n’ont pas été décrits précédemment chez des patients atteints de SLA.
« Des études antérieures ont quantifié le pourcentage de cas de SLA avec des mutations dans des gènes connus pour être associés à la SLA, mais bon nombre de ces mutations peuvent ne pas être pathogènes », a noté le Dr Downie. « Nous avons donc utilisé des méthodes de calcul, qui tiennent compte du type et de la position d’une mutation pour prédire celles qui étaient susceptibles d’être pathogènes. »
Il a expliqué: « Il y a généralement des tendances — certaines mutations d’acides aminés sont plus susceptibles de causer des maladies que d’autres. Et la position d’une mutation dans le génome est également pertinente — des portions d’ADN hautement conservées chez plusieurs espèces sont susceptibles d’être fonctionnellement plus importantes, de sorte que les mutations dans ces zones sont plus susceptibles d’être nocives. »
Les résultats ont confirmé que les gènes connus de la SLA sont importants pour la SLA sporadique, mais, comparativement à d’autres estimations récentes, il y avait moins de mutations susceptibles d’être pathogènes.
« Nous estimons à partir de cette étude qu’environ 17% des cas sporadiques de SLA peuvent être attribués à des gènes connus de la SLA alors que les estimations précédentes se situaient autour de 25% à 30% », a déclaré le Dr Downie. « Les estimations précédentes ont probablement surestimé la base génétique de la SLA sporadique, car elles incluaient des mutations qui ne seraient probablement pas pathogènes. »
Il a donné un exemple comme le gène de la sénataxine (SETX). « Ce gène est associé à la SLA et il y a beaucoup de mutations dans ce gène, mais nos résultats suggèrent qu’ils ne sont pas aussi pathogènes que nous le pensions. »
Le Dr Downie a expliqué que les cas de SLA qui ont été classés comme sporadiques mais qui semblent en fait avoir une base génétique peuvent survenir de plusieurs façons.
« Il peut y avoir une mutation de la lignée germinale — une mutation dans l’ADN du sperme ou de l’ovule — qui n’a pas été exprimée chez le parent. Ou les mutations peuvent sauter une génération, et si un patient regarde assez loin dans son histoire familiale, il pourrait découvrir quelqu’un qui avait la SLA. »
« Tant de cas sporadiques de SLA ont en fait une base génétique, et la classification comme familiale / sporadique n’est pas si utile », a-t-il ajouté.
Tests génétiques?
Il dit que cette recherche deviendra plus pertinente sur le plan clinique une fois que les traitements génétiques de la SLA seront mis en place. « Il existe plusieurs médicaments antisens ciblés sur des mutations spécifiques actuellement en cours d’essais cliniques. Si ceux-ci réussissent et deviennent cliniquement disponibles, je recommanderais à tous les patients atteints de SLA de subir des tests génétiques.
« Mais à l’heure actuelle, je pense que si un patient a une SLA qui a été classée comme sporadique, je pense que cela vaut toujours la peine d’avoir une conversation sur les tests génétiques. Ce ne serait pas injustifié, en particulier en raison des préoccupations concernant la transmission du gène aux enfants. »
Le Dr Downie souligne que le pourcentage de SLA sporadique à base génétique s’avérera probablement plus élevé que ceux connus actuellement.
« Il y aura probablement beaucoup plus de mutations génétiques associées à la maladie que nous n’avons pas encore découvertes », a-t-il déclaré. « Les mutations non codantes — celles qui ne codent pas réellement pour des gènes spécifiques mais déterminent la quantité ou l’endroit où ce gène est exprimé – sont beaucoup plus difficiles à comprendre, mais je serais choqué si elles n’étaient pas impliquées dans la SLA dans une certaine mesure. »
Dans un éditorial associé, Peter M. Andersen, MD, Université d’Umeå, Suède, souligne que l’approche consistant à utiliser des modèles informatiques de prédiction de la pathogénicité est la véritable nouveauté de la présente étude.
« L’effet relatif des gènes associés à la SLA est plus fort lorsque la pathogénicité des variantes est prise en compte au lieu de la rareté des variantes », écrit-il. « C’est une observation critique dans cette étude, mais s’appuie bien sûr sur la sensibilité et la spécificité des modèles de prédiction utilisés pour déterminer la pathogénicité. »
Il ajoute que même si seulement un cinquième du groupe de la SLA sporadique avait une cause génétique probable identifiable parmi les 33 gènes étudiés, cela ne devrait pas être considéré comme une preuve que la génétique ne joue pas un rôle prédisposant pour la plupart des cas sporadiques de SLA, « juste que nous ne sommes pas encore en mesure de le révéler malgré l’utilisation de technologies de séquençage sophistiquées de deuxième génération. »
Neurologie. Publié en ligne le 22 juin 2017. Résumé, Éditorial
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