Un nuovo studio ha fatto più luce sulla base genetica della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), confermando che le mutazioni genetiche possono ancora essere responsabili di molti casi di SLA sporadica, dove non c’è storia familiare.
Ma lo studio suggerisce anche che non tutte le mutazioni nei geni associati alla SLA in pazienti con la forma sporadica della malattia causano effettivamente la malattia, quindi si pensa che meno casi di SLA sporadica abbiano una base genetica nota di quanto sia stato precedentemente stimato.
Lo studio, pubblicato online su Neurology il 22 giugno, è stato condotto da un team guidato da Summer B. Gibson, MD e Jonathan M. Downie, PhD, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City.
Spiegano che la SLA — una malattia neurodegenerativa progressiva dei motoneuroni superiore e inferiore, che alla fine porta alla morte entro una media di 3-5 anni dopo l’insorgenza dei sintomi — è classificata come familiare quando esiste una chiara storia familiare di SLA (circa il 10% dei casi) e sporadica quando non lo fa (circa il 90% dei casi).
La ricerca genetica sulla SLA è stata in gran parte focalizzata sulla SLA familiare, ma è sempre più visto che i casi sporadici di SLA spesso hanno anche una base genetica.
I ricercatori notano che la maggior parte della SLA familiare è ereditata in modo autosomico-dominante. Tuttavia, questo modello di trasmissione può essere complicato dalla morte precoce di membri della famiglia affetti non riconosciuti a causa di cause non SLA, diagnosi errate in individui affetti più anziani, piccole dimensioni familiari, penetranza incompleta di fattori di rischio genetici e sviluppo di disturbi associati alla SLA, come la demenza frontotemporale.
Pertanto, le forme sporadiche e familiari di SLA possono essere difficili da distinguere e molto rimane sconosciuto sui ruoli dei fattori genetici nella SLA e specialmente nella SLA sporadica.
“È un argomento molto dibattuto su quale percentuale di casi di SLA sporadica abbia effettivamente una base genetica”, ha commentato il dottor Downie a Medscape Medical News. “Sappiamo che i fattori genetici svolgono un ruolo nella SLA sporadica e volevamo capire quanto siano importanti. Abbiamo utilizzato l’ultima generazione di tecniche di sequenziamento e programmi informatici per accertare quali mutazioni sono suscettibili di causare la malattia.”
“Ci siamo concentrati su geni già noti per essere associati alla SLA, e abbiamo trovato alcune nuove mutazioni, ma non abbiamo esaminato i geni non attualmente noti per essere associati alla SLA nel suo studio”, ha aggiunto. “Ci saranno molti di questi, ma questo è per la ricerca futura.”
I ricercatori hanno eseguito un’analisi genomica di 87 pazienti di origine europea con SLA sporadica. Hanno trovato 28 varianti rare in 33 geni della SLA, tra cui 18 varianti che non sono state descritte in precedenza in pazienti con SLA.
“Studi precedenti hanno quantificato la percentuale di casi di SLA con eventuali mutazioni nei geni noti per essere associati alla SLA, ma molte di queste mutazioni potrebbero non essere patogene”, ha osservato il dottor Downie. “Quindi abbiamo usato metodi computazionali, che considerano il tipo e la posizione di una mutazione per predire quali erano probabilmente patogeni.”
Ha spiegato: “Ci tendono ad essere tendenze — alcune mutazioni aminoacidiche hanno maggiori probabilità di causare malattie rispetto ad altre. E anche la posizione di una mutazione all’interno del genoma è rilevante: tratti di DNA altamente conservati in più specie sono probabilmente funzionalmente più importanti, quindi le mutazioni in queste aree hanno maggiori probabilità di essere dannose.”
I risultati hanno confermato che i geni noti della SLA sono importanti per la SLA sporadica ma, rispetto ad altre stime recenti, c’erano meno mutazioni che probabilmente erano patogene.
“Stimiamo da questo studio che circa il 17% dei casi sporadici di SLA può essere attribuito a geni noti di SLA mentre le stime precedenti sono state di circa il 25% al 30%”, ha detto il dottor Downie. “Le stime precedenti hanno probabilmente sopravvalutato la base genetica per la SLA sporadica in quanto hanno incluso mutazioni che probabilmente non sarebbero patogene.”
Ha dato un esempio come il gene senataxin (SETX). “Questo gene è associato alla SLA e ci sono molte mutazioni in questo gene, ma i nostri risultati suggeriscono che non sono così patogeni come pensavamo.”
Il dottor Downie ha elaborato che i casi di SLA che sono stati classificati come sporadici ma in realtà sembrano avere una base genetica possono verificarsi in diversi modi.
” Potrebbe esserci una mutazione germinale-una mutazione nello sperma o nel DNA dell’uovo-che non è stata espressa nel genitore. Oppure le mutazioni possono saltare una generazione, e se un paziente guarda abbastanza indietro nella loro storia familiare potrebbe scoprire qualcuno che aveva la SLA.”
“Così tanti casi sporadici di SLA in realtà hanno una base genetica, e la classificazione come familiare/sporadica non è così utile”, ha aggiunto.
Test genetici?
Dice che questa ricerca diventerà più clinicamente rilevante una volta che i trattamenti genetici per la SLA arriveranno. “Ci sono diversi farmaci basati su antisenso mirati a mutazioni specifiche attualmente negli studi clinici. Se questi hanno successo e diventano clinicamente disponibili, consiglierei a tutti i pazienti affetti da SLA di sottoporsi a test genetici.
“Ma al momento penso che se un paziente ha la SLA che è stata classificata come sporadica, penso che valga ancora la pena di parlare di test genetici. Non sarebbe ingiustificato, soprattutto a causa delle preoccupazioni circa la trasmissione del gene ai bambini.”
Il dottor Downie sottolinea che la percentuale di SLA sporadica con una base genetica risulterà probabilmente superiore a quelle attualmente conosciute.
“Ci sono probabilmente molte più mutazioni genetiche associate alla malattia che non abbiamo ancora scoperto”, ha detto. “Le mutazioni non codificanti — quelle che in realtà non codificano per geni specifici ma determinano quanto o dove viene espresso quel gene-sono molto più difficili da capire, ma sarei scioccato se non fossero implicate nella SLA in una certa misura.”
In un editoriale associato, Peter M. Andersen, MD, Università di Umeå, Svezia, sottolinea che l’approccio di utilizzare modelli di computer di previsione della patogenicità è la vera novità del presente studio.
“L’effetto relativo dei geni associati alla SLA è più forte quando si considera la patogenicità variante invece della sola rarità variante”, scrive. “Questa è un’osservazione critica in questo studio, ma ovviamente si basa sulla sensibilità e sulla specificità dei modelli di previsione utilizzati per determinare la patogenicità.”
Aggiunge che mentre solo un quinto del gruppo di SLA sporadici aveva una probabile causa genetica identificabile tra i geni 33 studiati, questo non dovrebbe essere preso come prova che la genetica non gioca un ruolo predisponente per la maggior parte dei casi di SLA sporadici, “solo che non siamo ancora in grado di rivelarlo nonostante l’utilizzo di sofisticate tecnologie di”
Neurologia. Pubblicato online giugno 22, 2017. Abstract, Editoriale
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