筋萎縮性側索硬化症（als）の遺伝的根拠に新しい研究がより多くの光を当てており、遺伝子変異が家族歴がない散発的なALSの多くの症例に依然として関与している可能性があることが確認されている。
しかし、この研究はまた、散発性の疾患の患者におけるALSに関連する遺伝子のすべての変異が実際に疾患を引き起こすわけではないことを示唆しているため、散発性のALSの症例は以前に推定されていたよりも知られている遺伝的基盤を有すると考えられている症例は少なくなっている。
この研究は、6月22日にオンラインでNeurologyに掲載され、Summer B.Gibson、MD、Jonathan M.Downie、Phd、University of Utah School of Medicine、Salt Lake Cityが率いるチームによって実施されました。
彼らは、als—症状発症後平均3—5年以内に死に至る上下運動ニューロンの進行性神経変性疾患であるALSは、ALSの明確な家族歴が存在する場合（約10％）、そうでない場合（約90％）に散発的に分類されることを説明している。
ALSの遺伝子研究は主に家族性ALSに焦点を当ててきましたが、散発的なALS症例もしばしば遺伝的根拠を持っていることがますます見られています。
研究者らは、ほとんどの家族性ALSは常染色体優性様式で遺伝していることに注意している。 しかし、この伝達パターンは、非ALS原因による認識されていない影響を受けた家族の早期死亡、高齢の影響を受けた個人の誤診、小さな家族のサイズ、遺伝的危険因子の不完全な浸透、および前頭側頭性認知症などのALSに関連する障害の発症によって複雑になる可能性がある。
したがって、散発性および家族性のALSの形態は区別することが困難であり、ALS、特に散発性ALSにおける遺伝的要因の役割については不明のままである。
「散発的なALSの症例の何パーセントが実際に遺伝的根拠を持っているかについては、議論の多い主題です」とDownie博士はMedscape Medical Newsにコメントしました。 「私たちは、遺伝的要因が散発的なALSにおいて役割を果たすことを知っており、それらがどれほど重要であるかを理解したかったのです。 私たちは、最新世代の配列決定技術とコンピュータプログラムを使用して、どの突然変異が病気を引き起こす可能性があるかを確認しました。”
“私たちはすでにALSに関連していることが知られている遺伝子に焦点を当て、いくつかの新しい突然変異を発見しましたが、彼の研究では現在ALSに関 「これらの多くがありますが、これは将来の研究のためです。”
研究者らは、散発的なALSを有するヨーロッパ起源の87人の患者のゲノム分析を行った。 その結果、33個のALS遺伝子に28個のまれな変異体が見つかり、その中には、ALS患者ではこれまでに記載されていない18個の変異体が含まれていた。
「以前の研究では、ALSに関連することが知られている遺伝子に変異があるALS症例の割合を定量化していますが、これらの変異の多くは病原性ではな 「そこで、突然変異の種類と位置を考慮して、どの突然変異が病原性である可能性が高いかを予測する計算方法を使用しました。”
彼は説明しました：”傾向がある傾向があります—いくつかのアミノ酸変異は他のものよりも病気を引き起こす可能性が高いです。 また、ゲノム内の変異の位置も関連しています—複数の種で高度に保存されているDNAのストレッチは、機能的により重要である可能性が高いので、これらの領域の変異は有害である可能性が高くなります。”
その結果、既知のALS遺伝子が散発的なALSにとって重要であることが確認されたが、他の最近の推定値と比較して、病原性である可能性が高い突然変異は
「この研究から、散発的なALS症例の約17％が既知のALS遺伝子に起因すると推定されているが、以前の推定値は約25％〜30％であった」とDownie博士は述べた。 「以前の推定値は、おそらく病原性ではない突然変異が含まれているため、散発的なALSの遺伝的根拠を過大評価している可能性があります。”
彼はセナタキシン遺伝子（SETX）として例を挙げた。 「この遺伝子はALSに関連しており、この遺伝子には多くの変異がありますが、私たちの結果は、彼らが思っていたほど病原性がないことを示唆してい”
ダウニー博士は、散発的と分類されているが、実際には遺伝的根拠を持っているように見えるALS症例は、いくつかの点で起こる可能性があると詳述した。
「親では発現しなかった生殖系列変異—精子または卵のDNAに変異—がある可能性があります。 または突然変異は世代をスキップするかもしれません、そして患者が彼らの家族歴の中で十分に遠くに見えるならば、彼らはALSを持っていた誰かを発見するかもしれません。「散発的なALS症例の多くは実際には遺伝的根拠を持っており、家族性/散発性としての分類はそれほど有用ではありません」と彼は付け加えました。
遺伝子検査？
彼は、この研究は、ALSの遺伝子ベースの治療が行われると、より臨床的に関連性が高くなると述べています。 「現在、臨床試験中の特定の突然変異を標的としたアンチセンスベースの薬物がいくつかあります。 これらが成功し、臨床的に利用可能になった場合、私はすべてのALS患者に遺伝子検査を受けることをお勧めします。
「しかし、現時点では、患者が散発性と分類されているALSを持っているのであれば、遺伝子検査についての会話はまだ価値があると思います。 それは、特に子供に遺伝子を渡すことについての懸念のために、不当ではないでしょう。”
Downie博士は、遺伝的根拠を持つ散発的なALSの割合は、おそらく現在知られているものよりも高いことが判明すると指摘しています。
「我々がまだ発見していない病気に関連する遺伝子変異がさらに多く存在する可能性が高い」と彼は語った。 「非コード化変異（実際には特定の遺伝子をコードしていないが、その遺伝子がどのくらいまたはどこで発現されているかを決定する変異）は、理解するのが”
関連する社説では、Peter M.Andersen、Md、Umeå University、Swedenは、病原性予測コンピュータモデルを使用するアプローチが本研究の真の新規性であることを強調しています。
「als関連遺伝子の相対的効果は、変異の希少性のみではなく、変異の病原性を考慮するとより強くなる」と彼は書いている。 「これはこの研究では重要な観察ですが、もちろん、病原性を決定するために使用される予測モデルの感度と特異性に依存しています。”
彼は、研究された33遺伝子の中で散発的なALSグループの唯一の五分の一が識別可能な遺伝的原因を持っていたが、これは遺伝学がほとんどの散発的なALS症例
2017年6月22日にオンラインで公開された。 要約、社説
より多くのMedscape神経学のニュースについては、FacebookやTwitterでご参加ください