en ny studie har kastet mer lys på det genetiske grunnlaget for amyotrofisk lateral sklerose( ALS), som bekrefter at genmutasjoner fortsatt kan være ansvarlige for mange tilfeller av sporadisk ALS, der det ikke er familiehistorie.
men studien antyder også at ikke alle mutasjoner i gener assosiert MED ALS hos pasienter med sporadisk sykdomsform faktisk forårsaker sykdom, så færre tilfeller av sporadisk ALS antas å ha en kjent genetisk base enn tidligere estimert.
studien, publisert online i Neurology 22. juni, ble utført av Et team ledet Av Summer B. Gibson, MD, Og Jonathan M. Downie, PhD, University Of Utah School Of Medicine, Salt Lake City.
de forklarer AT ALS-en progressiv nevrodegenerativ sykdom i øvre og nedre motorneuroner, som til slutt fører til døden innen et gjennomsnitt på 3 til 5 år etter symptomstart — er klassifisert som familiær når EN klar familiehistorie av ALS eksisterer (ca.10% av tilfellene) og sporadisk når DEN ikke gjør det (ca. 90% av tilfellene).
Genetisk forskning på ALS har i stor grad vært fokusert på familiær ALS, men det er i økende grad sett at sporadiske als tilfeller ofte har en genetisk basis også.
forskerne bemerker at de fleste familiære ALS er arvet på en autosomal-dominerende måte. Imidlertid kan dette overføringsmønsteret bli komplisert ved tidlig død av ukjente berørte familiemedlemmer på grunn av ikke-ALS årsaker, feildiagnoser hos eldre berørte individer, små familiestørrelser, ufullstendig penetrering av genetiske risikofaktorer og utvikling av lidelser forbundet MED ALS, som frontotemporal demens.
dermed kan sporadiske og familiære former FOR ALS være vanskelig å skille mellom, og mye er fortsatt ukjent om rollene til genetiske faktorer i ALS og spesielt i sporadisk ALS.
» Det er et mye diskutert emne om hvilken prosentandel av tilfeller av sporadisk ALS som faktisk har et genetisk grunnlag, » Sa Dr Downie til Medscape Medical News. «Vi vet at genetiske faktorer betaler en rolle i sporadisk ALS, og vi ønsket å finne ut hvor viktig de er. Vi brukte den nyeste generasjonen av sekvenseringsteknikker og dataprogrammer for å fastslå hvilke mutasjoner som sannsynligvis vil forårsake sykdom.»
«Vi fokuserte på gener som allerede er kjent for å være assosiert MED ALS, og vi fant noen nye mutasjoner, men vi så ikke på gener som ikke er kjent for å være assosiert MED ALS i studien hans.» «Det vil være mange av disse, men dette er for fremtidig forskning.»
forskerne utførte en genomisk analyse av 87 pasienter Av Europeisk opprinnelse med sporadisk ALS. De fant 28 sjeldne varianter i 33 als-gener, inkludert 18 varianter som ikke tidligere er beskrevet hos pasienter med ALS.
«Tidligere studier har kvantifisert prosentandelen AV als-tilfeller med noen mutasjoner i gener som er kjent for å være assosiert MED ALS, men mange av disse mutasjonene kan ikke være patogene,» Bemerket Dr Downie. «Så vi brukte beregningsmetoder, som vurderer type og posisjon av en mutasjon for å forutsi hvilke som sannsynligvis ville være patogene.»
han forklarte: «det pleier å være trender — noen aminosyremutasjoner er mer sannsynlig å forårsake sykdom enn andre. Og plasseringen av en mutasjon i genomet er også relevant — dna-strekninger som er svært konservert i flere arter, vil sannsynligvis være funksjonelt viktigere, så mutasjoner i disse områdene er mer sannsynlig å være skadelige.»
resultatene bekreftet at kjente als-gener er viktige for sporadiske ALS, men sammenlignet med andre nyere estimater var det færre mutasjoner som sannsynligvis var patogene.
» Vi anslår fra denne studien at rundt 17% av sporadiske als-tilfeller kan tilskrives kjente als-gener, mens tidligere estimater har vært rundt 25% til 30%,» Sa Dr Downie. «De tidligere estimatene har sannsynligvis overvurdert det genetiske grunnlaget for sporadisk ALS, da de har inkludert mutasjoner som sannsynligvis ikke ville være patogene.»
han ga et eksempel som senataxin-genet (SETX). «Dette genet er forbundet MED ALS, og det er mange mutasjoner i dette genet, men våre resultater tyder på at de ikke er nesten like patogene som vi trodde de ville være.»
Dr Downie utdypet at als tilfeller som har blitt klassifisert som sporadisk, men faktisk synes å ha en genetisk basis kan skje på flere måter.
» det kan være en germline mutasjon – en mutasjon i sæd eller egg DNA-som ikke ble uttrykt i foreldrene. Eller mutasjoner kan hoppe over en generasjon, og hvis en pasient ser langt nok tilbake i sin familiehistorie, kan de oppdage noen som hadde ALS.»
» Så mange sporadiske als-tilfeller har faktisk et genetisk grunnlag, og klassifiseringen som familiær / sporadisk er ikke så nyttig,» la han til.
Genetisk Testing?
Han sier at denne forskningen vil bli mer klinisk relevant når genetisk baserte behandlinger for ALS kommer gjennom. «Det er flere antisensbaserte stoffer rettet mot spesifikke mutasjoner som for tiden er i kliniske studier. Hvis disse er vellykkede og blir klinisk tilgjengelige, vil jeg anbefale ALLE als-pasienter å gjennomgå genetisk testing.
«men for tiden tror jeg at hvis en pasient HAR ALS som har blitt klassifisert som sporadisk, tror jeg det fortsatt er verdt en samtale om genetisk testing. Det ville ikke være uberettiget, særlig på grunn av bekymringer om å overføre genet til barn.»
Dr Downie påpeker at andelen sporadiske ALS med genetisk basis vil trolig vise seg å være høyere enn de som er kjent om i dag.
» det er sannsynlig å være mange flere genetiske mutasjoner forbundet med sykdommen som vi ennå ikke har oppdaget, » sa han. «Ikke-kodende mutasjoner — de som egentlig ikke koder for bestemte gener, men bestemmer hvor mye eller hvor det genet er uttrykt — er mye vanskeligere å forstå, men jeg ville bli sjokkert hvis disse ikke var involvert I ALS til en viss grad.»
I en tilknyttet redaksjonell, understreker Peter M. Andersen, MD, Umeå Universitet, Sverige, at tilnærmingen til å bruke patogenitet prediksjon datamodeller er den virkelige nyheten av denne studien.
» den relative effekten AV als-assosierte gener er sterkere når variant patogenitet vurderes i stedet for bare variant sjeldenhet, » skriver han. «Dette er en kritisk observasjon i denne studien, men selvfølgelig er avhengig av følsomheten og spesifisiteten til de brukte prediksjonsmodellene for å bestemme patogenitet.»
han legger til at mens bare en femtedel av den sporadiske als-gruppen hadde en identifiserbar sannsynlig genetisk årsak blant de studerte 33 gener, bør dette ikke tas som bevis på at genetikk ikke spiller en predisponerende rolle for de fleste sporadiske ALS-tilfeller, «bare at vi ennå ikke er i stand til å avsløre det til tross for bruk av sofistikerte andre generasjons sekvenseringsteknologier.»
Nevrologi. Publisert online juni 22, 2017. Abstract, Editorial
for mer Medscape Neurology nyheter, bli Med Oss På Facebook og Twitter