Kronisk myelogen leukemi (KML) er forårsaket av det konstitutivt aktive BCR-ABL-fusjonsproteinet som kommer fra t (9; 22), Philadelphia (Ph+) kromosomet. Kronisk myelogen leukemi utvikler seg vanligvis gjennom 3 kliniske faser: en lat kronisk fase, en akselerert fase og en terminal blastfase analog med akutt myeloid leukemi (AML) eller akutt lymfoblastisk leukemi (ALL). Heldigvis er i dag mer enn 80% av pasientene diagnostisert i kronisk fase av sykdommen.1
før utviklingen av tyrosinkinasehemmeren (tki) imatinib, progredierte > 20% av pasientene med kml i kronisk fase hvert år til blastfasen.2 Basert på data fra 8 års oppfølging med imatinib-behandling, er progresjonsraten til DE avanserte fasene av KML omtrent 1% per år, med frihet fra progresjon ved 92%.3 for de fleste pasienter med kronisk fase KML, på grunn av fremskritt i behandlingen, påvirker sykdommen ikke dødeligheten.
for de som går videre til den terminale blastfasen av KML, måles overlevelse typisk i måneder med mindre allogen stamcelletransplantasjon (allo-SCT) er et alternativ. Denne artikkelen vil gjennomgå en av de store gjenværende problemene I KML: hvordan håndtere blast fase CML.
Definisjon Og Diagnose
Definere blast fase KML Kan være forvirrende,fordi ulike kriterier har blitt foreslått, ingen av dem er biologisk basert. Den mest brukte definisjonen er angitt Av European LeukemiaNet, og anbefaler 30% blaster i blod eller benmarg eller tilstedeværelse av ekstramedullær sykdom.1 klinisk kan blastfase KML gi konstitusjonelle symptomer, bensmerter eller symptomer relatert til cytopenier (fatigue, dyspnø, blødning, infeksjoner).
Diagnostisk undersøkelse bør omfatte et komplett blodcelletall (CBC) med differensial, benmargsanalyse med konvensjonell cytogenetikk, flowcytometri for å avgjøre om blastfasen er myeloid eller lymfoid opprinnelse, og molekylær mutasjonsanalyse av BCR-ABL tyrosinkinase-domenet for å hjelpe til med å veilede valget AV TKI. Hvis alder og ytelse status er gunstig, bør en donor søk etter allo-SCT startes umiddelbart.
Kroniske myelogene leukemiceller som inneholder BCR-ABL-kinaseproteinet er genetisk ustabile.4,5 ekstra cytogenetiske avvik (ACAs) er sett hos opptil 80% av de med blastfase KML og er den mest konsistente prediktoren for blasttransformasjon hos de med kronisk fase KML.6 Kromosomale endringer er brutt ned i ikke-tilfeldig,» major rute » ACAs (trisomi 8, ekstra Ph + kromosom, isokromosom 17q, trisomi 19), anses sannsynlig å være involvert i utviklingen AV KML, og mer tilfeldig «mindre rute» ACAs, som kan betegne noe mer enn ustabilitet av genomet.5,7 Mutasjoner AV bcr-ABL tyrosinkinase domenet er også sett i de fleste av de i blast fase KML og, avhengig av den spesifikke mutasjon, kan negativt forutsi respons på visse tki terapi.4
Prognose
den viktigste prognostiske indikatoren for pasienter med KML forblir responslengden på initial BCR-ABL-spesifikk tki-behandling. Bare en svært liten minoritet av pasientene er refraktære mot Tkier fra begynnelsen; dette er pasientene med den verste prognosen.8 hvis responsen på behandlingen virker utilstrekkelig, bør helsepersonell først verifisere med pasienten at han eller hun tar medisinen som foreskrevet.1 Mangel på etterlevelse er fortsatt den vanligste årsaken til mindre enn ideelle utfall eller svingninger i respons og spiller en kritisk rolle i behandling med TKI-behandling, med dårligere utfall når < 90% av dosene tas.9
Andre egenskaper forbundet med dårlig prognose inkluderer cytogenetisk klonal evolusjon, > 50% blaster og / eller ekstramedullær sykdom.7,10,11 på tidspunktet for svikt i imatinib, korrelerer påvisning av mutasjoner I bcr-ABL tyrosinkinase-domenet til verre 4-års hendelsesfri overlevelse.12 Som viser ustabiliteten av genomet hos KML, har pasienter som har mutasjoner AV BCR-ABL-domenet en høyere sannsynlighet for tilbakefall assosiert med ytterligere mutasjoner og derfor potensielt ytterligere tki-resistens.13 Når KML har utviklet seg til blastfasen, er forventet levealder i gjennomsnitt mindre enn ett år.11
Behandlingsstrategi
for Tiden er den mest effektive behandlingsstrategien i blastfase KML å forhindre at transformasjonen fra kronisk fase noen gang skjer. Behandling av blastfase kml avhenger av 2 faktorer: (1) tidligere behandlinger; og (2) type blastfase-myeloid eller lymfoid. Målet med behandlingen er å slå sykdommen tilbake til en klinisk remisjon og / eller en kronisk fase i en lang nok periode for å få pasienten til allo-SCT hvis alder, ytelsesstatus og egnet donor tillater det.
bruk av imatinib som monoterapi for blastfase KML har vært forsøkt hos pasienter som aldri har vært på TKI-behandling før. Hematologisk respons ble sett hos de fleste pasientene, men enhver form for cytogenetisk respons ble sett hos færre enn 20% av pasientene. Median total overlevelse, men bedre enn med tidligere konvensjonelle kjemoterapier, ble fortsatt målt i måneder.6 en pasient med blastfase KML som aldri har vært PÅ BCR-ABL–spesifikk TKIs er svært sjelden nå; i det minste har pasienten vanligvis prøvd minst 1 TKI tidligere.