Totila probeerde eerst Rome in te nemen door de muren te bestormen en het kleine Romeinse garnizoen van 3000 te overmeesteren en uit te putten, maar tevergeefs. Hij besloot toen de stad te blokkeren en de verdedigers uit te hongeren, in plaats van nog meer van zijn eigen soldaten te verliezen. Totila begreep dat een blokkade maanden of jaren kon duren, maar was in een veel betere positie dan de laatste belegeringspoging en besloot dat het de beste manier van handelen was. De Byzantijnse commandant Diogenes had eerder voedselvoorraden voorbereid, graanvelden ingezaaid en de stadsmuren gereed gemaakt als voorbereiding op een langdurige blokkade.De Romeinse soldaten, die lijden aan honger en mishandeling van Justinianus, kregen de keuze van Totila: de poorten van de stad openen, zich overgeven en een flinke som betaald krijgen, zoals het garnizoen had gedaan tijdens de tweede belegering; of doorgaan met vechten voor Justinianus, die de mannen al jaren niet betaald had, en gedood worden. Enkele soldaten besloten om de kant van Totila te kiezen en openden de poort voor hem. Totila ‘ s mannen trokken de stad binnen en vernietigden het nietsvermoedende Romeinse garnizoen. Ze trokken door de stad, doodden en plunderden alle, behalve de vrouwen, die gespaard werden op bevel van Totila. In de verwachting dat de edelen en de rest van het garnizoen zouden vluchten zodra de muren waren ingenomen, zette Totila vallen langs de wegen naar naburige steden die nog niet onder zijn controle waren. Veel Romeinen werden gevangen door een hinderlaag terwijl ze Rome ontvluchtten. Slechts enkelen, waaronder Diogenes, de Romeinse commandant, ontsnapten aan Totila ‘ s overname van Rome en zijn hinderlaag langs de weg.
