Totila primeiro tentou capturar Roma invadindo as muralhas e dominando e esgotando a pequena guarnição romana de 3000, mas sem sucesso. Ele então decidiu bloquear a cidade e matar de fome os defensores, em vez de perder mais de seus próprios soldados. Totila compreendeu que um bloqueio poderia levar meses ou anos, mas estava em uma posição muito melhor do que a última tentativa de cerco e decidiu que era o melhor curso de ação. O comandante Bizantino Diógenes já havia feito preparativos de lojas de alimentos, semeado campos de trigo e preparado as muralhas da cidade em preparação para um bloqueio de longa duração.Os soldados romanos, sofrendo de fome e maus-tratos por parte de Justiniano, tiveram uma escolha de Totila: abrir as portas da cidade, render-se e receber uma grande quantia, como a guarnição havia feito durante o segundo cerco; ou continuar lutando por Justiniano, que não havia pago os homens em anos, e ser morto. Alguns dos soldados decidiram ficar do lado de Totila e abriram o portão para ele. Os homens de Totila entraram na cidade e destruíram a insuspeita guarnição romana. Eles varreram a cidade, matando e saqueando todas, exceto as mulheres, que foram poupadas sob as ordens de Totila. Esperando que os nobres e o restante da guarnição fugissem assim que as muralhas foram tomadas, Totila colocou armadilhas ao longo das estradas para cidades vizinhas que ainda não estavam sob seu controle. Muitos romanos foram apanhados de emboscada enquanto fugiam de Roma. Apenas alguns, incluindo Diógenes, o comandante romano, escaparam da tomada de Roma por Totila e de sua emboscada na estrada.
