leucemia mielóide crónica (LMC) é causada pela proteína de fusão BCR-ABL, que resulta de t(9;22), o cromossoma Filadélfia (Ph+). A leucemia mielóide crónica evolui tipicamente através de 3 fases clínicas: uma fase crónica indolente, uma fase acelerada e uma fase blástica terminal análoga à leucemia mielóide aguda (LMA) ou leucemia linfoblástica aguda (LLA). Felizmente, hoje mais de 80% dos pacientes são diagnosticados na fase crônica da doença.1
antes do desenvolvimento do inibidor da tirosina cinase (TKI) imatinib, > 20% dos doentes com LMC em fase crónica progrediram para a fase blástica todos os anos.Com base em dados de 8 anos de seguimento da terapêutica com imatinib, a taxa de progressão para as fases avançadas da LMC é de cerca de 1% por ano, com ausência de progressão de 92%.3 para a maioria dos pacientes com LMC em fase crónica, devido a avanços no tratamento, a doença não afeta a mortalidade.
para aqueles que progridem para a fase blástica terminal da LMC, a sobrevivência é normalmente medida em meses, a menos que o transplante de células estaminais alogénicas (allo-SCT) seja uma opção. Este artigo irá rever um dos principais problemas remanescentes na LMC: como gerir a LMC em fase blástica.
definição e diagnóstico
definição de LMC em fase blástica pode ser confuso, porque foram propostos critérios diferentes, nenhum dos quais se baseia biologicamente. A definição mais amplamente utilizada é estabelecida pelo Leucemianet Europeu, recomendando 30% de blastos no sangue ou medula óssea ou a presença de doença extramedular.1 clinicamente, a LMC em fase blástica pode apresentar sintomas constitucionais, dor óssea ou sintomas relacionados com citopenias (fadiga, dispneia, hemorragia, infecções).O diagnóstico deve incluir uma contagem completa de células sanguíneas (CBC) com diferencial, análise da medula óssea com citogenética convencional, citometria de fluxo para determinar se a fase blástica é de origem mielóide ou linfóide, e análise mutacional molecular do domínio BCR-ABL tirosina cinase para ajudar a orientar a escolha do TKI. Se a idade e o estado de desempenho são favoráveis, uma pesquisa do doador para allo-SCT deve ser iniciada prontamente.As células mielógenas crónicas que contêm a proteína BCR-ABL cinase são geneticamente instáveis.4,5 aberrações citogenéticas adicionais (ACAs) são observadas em até 80% das com LMC em fase blástica e são o preditor mais consistente da transformação blástica nas com LMC em fase crónica.6 as alterações cromossómicas são divididas em não-crandom, ACAS “principal rota” (trissomia 8, cromossoma Ph+ adicional, isocromosoma 17q, trissomia 19), consideradas susceptíveis de estar envolvidas na evolução da LMC, e ACAs “menor rota” mais aleatórias, que podem denotar nada mais do que a instabilidade do genoma.5,7 mutações do domínio da tirosina cinase BCR-ABL são também observadas na maioria das mutações em LMC em fase blástica e, dependendo da mutação específica, podem prever negativamente a resposta a certas terapias TKI.4
prognóstico
o único indicador de prognóstico mais importante para os doentes com LMC permanece a duração da resposta à terapêutica inicial com TKI específica para BCR-ABL. Apenas uma pequena minoria de pacientes são refratários aos TKIs desde o início; estes são os pacientes com o pior prognóstico.Se a resposta ao tratamento parecer inadequada, o profissional de saúde deve primeiro verificar com o doente que está a tomar o medicamento tal como prescrito.1 a falta de adesão continua a ser a razão mais comum para resultados inferiores ao ideal ou flutuações na resposta e desempenha um papel crítico no tratamento com terapêutica com TKI, com resultados piores quando < 90% das doses são tomadas.9
outras características associadas a um mau prognóstico incluem evolução clonal citogenética, > 50% de blastos e / ou doença extramedular.7, 10, 11 na altura da falência do imatinib, a detecção de mutações do domínio BCR-ABL da tirosina cinase correlaciona-se com uma sobrevivência pior sem acontecimentos de 4 anos.12 mostrando a instabilidade do genoma na LMC, os pacientes que abrigam mutações do domínio BCR-ABL têm uma maior probabilidade de recidiva associada a novas mutações e, portanto, potencialmente mais resistência ao TKI.13 Uma vez que a LMC progrediu para a fase blástica, a esperança de vida é, em média, inferior a um ano.11
estratégia de tratamento
actualmente, a estratégia de tratamento mais eficaz na LMC em fase blástica é evitar que a transformação da fase crónica ocorra. O tratamento da LMC em fase blástica depende de 2 factores: (1) terapêuticas anteriores e (2) tipo de fase blástica—mielóide ou linfóide. O objetivo do tratamento é nocautear a doença de volta a uma remissão clínica e/ou uma fase crônica por um período suficientemente longo para levar o paciente a allo-SCT se a idade, o estado de desempenho, e doador adequado permitir.A utilização de imatinib em monoterapia para a LMC em fase blástica foi experimentada em doentes que nunca tinham estado em terapêutica com TKI antes. Foram observadas respostas hematológicas na maioria dos doentes, mas qualquer forma de resposta citogenética foi observada em menos de 20% dos doentes. A mediana da sobrevivência global, Embora melhor do que com as quimioterapias convencionais anteriores, ainda foi medida em meses.Um doente com LMC em fase blástica que nunca tenha estado em TKIs específicos para BCR-ABL é muito raro agora; no mínimo, o doente já tentou pelo menos 1 TKI anteriormente.