un nou studiu a aruncat mai multă lumină asupra bazei genetice a sclerozei laterale amiotrofice (ALS), confirmând că mutațiile genetice pot fi încă responsabile pentru multe cazuri de ALS sporadice, unde nu există istoric familial.
dar studiul sugerează, de asemenea, că nu toate mutațiile genelor asociate cu ALS la pacienții cu forma sporadică a bolii provoacă de fapt boală, astfel încât se crede că mai puține cazuri de ALS sporadice au o bază genetică cunoscută decât s-a estimat anterior.
studiul, publicat online în Neurologie Pe 22 iunie, a fost realizat de o echipă condusă de Summer B. Gibson, MD, și Jonathan M. Downie, PhD, Universitatea din Utah Scoala de Medicina, Salt Lake City.
ei explică faptul că ALS — o boală neurodegenerativă progresivă a neuronilor motori superiori și inferiori, care în cele din urmă duce la deces în medie la 3 până la 5 ani de la debutul simptomelor — este clasificată ca familială atunci când există un istoric familial clar de ALS (aproximativ 10% din cazuri) și sporadică atunci când nu (aproximativ 90% din cazuri).
cercetările genetice asupra ALS s-au concentrat în mare parte pe ALS familial, dar se vede din ce în ce mai mult că cazurile sporadice de ALS au adesea și o bază genetică.
cercetătorii observă că majoritatea SLA familiale sunt moștenite într-un mod autosomal-dominant. Cu toate acestea, acest model de transmitere poate fi complicat de moartea timpurie a membrilor familiei afectați nerecunoscuți din cauza cauzelor non-ALS, diagnostice greșite la persoanele afectate în vârstă, dimensiuni mici ale familiei, penetrare incompletă a factorilor de risc genetic și dezvoltarea tulburărilor asociate cu ALS, cum ar fi demența frontotemporală.
astfel, formele sporadice și familiale ale SLA pot fi dificil de distins și rămân multe necunoscute despre rolurile factorilor genetici în SLA și mai ales în SLA sporadice.
„este un subiect mult dezbătut cu privire la ce procent din cazurile de SLA sporadice au de fapt o bază genetică”, a comentat Dr.Downie pentru Medscape Medical News. „Știm că factorii genetici joacă un rol în SLA sporadice și am vrut să ne dăm seama cât de importanți sunt. Am folosit ultima generație de tehnici de secvențiere și programe de calculator pentru a stabili care mutații sunt susceptibile de a provoca boli.”
„ne-am concentrat asupra genelor deja cunoscute a fi asociate cu ALS și am găsit câteva mutații noi, dar nu am analizat genele despre care nu se știe în prezent că sunt asociate cu ALS în studiul său”, a adăugat el. „Vor fi multe dintre acestea, dar acest lucru este pentru cercetări viitoare.”
cercetatorii au efectuat o analiza genomica a 87 de pacienti de origine europeana cu ALS sporadice. Ei au descoperit 28 de variante rare în 33 de gene ALS, inclusiv 18 variante care nu au fost descrise anterior la pacienții cu ALS.
„studiile anterioare au cuantificat procentul de cazuri de SLA cu orice mutații în gene cunoscute a fi asociate cu SLA, dar multe dintre aceste mutații pot să nu fie patogene”, a remarcat Dr.Downie. „Așa că am folosit Metode computaționale, care iau în considerare tipul și poziția unei mutații pentru a prezice care dintre ele ar putea fi patogene.”
el a explicat: „există tendința de a exista tendințe — unele mutații de aminoacizi sunt mai susceptibile de a provoca boli decât altele. Și poziția unei mutații în cadrul genomului este, de asemenea, relevantă — întinderile de ADN care sunt foarte conservate la mai multe specii sunt probabil să fie mai importante din punct de vedere funcțional, astfel încât mutațiile din aceste zone sunt mai susceptibile de a fi dăunătoare.”
rezultatele au confirmat faptul că genele ALS cunoscute sunt importante pentru ALS sporadice, dar, în comparație cu alte estimări recente, au existat mai puține mutații care ar putea fi patogene.
„estimăm din acest studiu că aproximativ 17% din cazurile sporadice de ALS pot fi atribuite genelor ALS cunoscute, în timp ce estimările anterioare au fost în jur de 25% până la 30%”, a spus Dr.Downie. „Estimările anterioare au supraestimat probabil baza genetică pentru SLA sporadice, deoarece au inclus mutații care probabil nu ar fi patogene.”
el a dat un exemplu ca gena senataxinei (SETX). „Această genă este asociată cu ALS și există multe mutații în această genă, dar rezultatele noastre sugerează că nu sunt aproape la fel de patogene pe cât am crezut că ar fi.”
Dr Downie a explicat că cazurile de SLA care au fost clasificate ca sporadice, dar de fapt par să aibă o bază genetică, pot apărea în mai multe moduri.
„poate exista o mutație a liniei germinale — o mutație a spermei sau a ADN — ului ovulului-care nu a fost exprimată la părinte. Sau mutațiile pot sări peste o generație și, dacă un pacient se uită suficient de departe în istoria familiei sale, ar putea descoperi pe cineva care a avut ALS.”
„atât de multe cazuri sporadice de SLA au de fapt o bază genetică, iar clasificarea ca familială/sporadică nu este atât de utilă”, a adăugat el.
Testarea Genetică?
el spune că această cercetare va deveni mai relevantă din punct de vedere clinic odată ce tratamentele genetice pentru ALS vor veni. „Există mai multe medicamente pe bază de antisens orientate spre mutații specifice în prezent în studiile clinice. Dacă acestea au succes și devin disponibile clinic, atunci aș recomanda tuturor pacienților cu SLA să se supună testelor genetice.
„dar în prezent cred că dacă un pacient are ALS care a fost clasificat ca sporadic, cred că merită încă o conversație despre testarea genetică. Nu ar fi nejustificat, în special din cauza preocupărilor legate de transmiterea genei la copii.”
Dr.Downie subliniază că procentul de ALS sporadice cu o bază genetică se va dovedi probabil mai mare decât cele cunoscute în prezent.
„este posibil să existe mult mai multe mutații genetice asociate cu boala pe care nu am descoperit-o încă”, a spus el. „Mutațiile necodificatoare — cele care nu codifică De fapt gene specifice, dar determină cât de mult sau unde este exprimată acea genă — sunt mult mai greu de înțeles, dar aș fi șocat dacă acestea nu ar fi implicate într-o anumită măsură în SLA.”
într-un editorial asociat, Peter M. Andersen, MD, Universitatea Ume, Suedia, subliniază că abordarea utilizării modelelor computerizate de predicție a patogenității este adevărata noutate a prezentului studiu.
„efectul relativ al genelor asociate ALS este mai puternic atunci când patogenitatea variantei este considerată în loc de doar raritatea variantei”, scrie el. „Aceasta este o observație critică în acest studiu, dar, desigur, se bazează pe sensibilitatea și specificitatea modelelor de predicție utilizate pentru a determina patogenitatea.”
el adaugă că, deși doar o cincime din grupul sporadic ALS a avut o cauză genetică probabilă identificabilă printre cele 33 de gene studiate, acest lucru nu ar trebui luat ca dovadă că genetica nu joacă un rol predispozant pentru majoritatea cazurilor sporadice de ALS, „doar că nu suntem încă capabili să o dezvăluim în ciuda utilizării tehnologiilor sofisticate de secvențiere de a doua generație.”
Neurologie. Publicat online 22 iunie 2017. Rezumat, Editorial
pentru mai multe știri Medscape Neurologie, alături de noi pe Facebook și Twitter