leucemia mielogenă cronică (LMC) este cauzată de proteina de fuziune BCR-ABL activă constitutiv care rezultă din T(9;22), cromozomul Philadelphia (Ph+). Leucemia mieloidă cronică evoluează de obicei prin 3 faze clinice: o fază cronică indolentă, o fază accelerată și o fază blastică terminală analogă leucemiei mieloide acute (AML) sau leucemiei limfoblastice acute (lla). Din fericire, astăzi mai mult de 80% dintre pacienți sunt diagnosticați în faza cronică a bolii.1
înainte de dezvoltarea imatinibului inhibitor de tirozin kinază (TKI), > 20% dintre pacienții cu LMC în fază cronică au progresat în faza blastică în fiecare an.2 pe baza datelor de la 8 ani de urmărire a tratamentului cu imatinib, rata progresiei către fazele avansate ale LMC este de aproximativ 1% pe an, cu absența progresiei la 92%.3 pentru majoritatea pacienților cu LMC în fază cronică, datorită progreselor în tratament, boala nu afectează mortalitatea.
pentru cei care progresează spre faza blastică terminală a LMC, supraviețuirea este de obicei măsurată în luni, cu excepția cazului în care transplantul de celule stem alogene (allo-SCT) este o opțiune. Acest articol va examina una dintre problemele majore rămase în LMC: cum să gestionați LMC în fază blastică.
definiție și diagnostic
definirea fazei blastice LMC poate fi confuză, deoarece au fost propuse diferite criterii, dintre care niciunul nu se bazează biologic. Cea mai utilizată definiție este stabilită de LeukemiaNet European, recomandând 30% explozii în sânge sau măduvă osoasă sau prezența bolii extramedulare.1 din punct de vedere clinic, LMC în fază blastică poate prezenta simptome constituționale, dureri osoase sau simptome legate de citopenii (oboseală, dispnee, sângerare, infecții).
analiza diagnosticului ar trebui să includă un număr complet de celule sanguine (CBC) cu diferențială, analiza măduvei osoase cu citogenetică convențională, citometrie în flux pentru a determina dacă faza blastică este de origine mieloidă sau limfoidă și analiza mutațională moleculară a domeniului tirozin kinazei BCR-ABL pentru a ajuta la ghidarea alegerii TKI. Dacă vârsta și starea de performanță sunt favorabile, o căutare a donatorilor pentru allo-SCT ar trebui să înceapă cu promptitudine.
celulele leucemice mieloide cronice care conțin proteina kinazei BCR-ABL sunt instabile genetic.4,5 aberații citogenetice suplimentare (ACAs) sunt observate la până la 80% dintre cei cu LMC în fază blastică și sunt cel mai consistent predictor al transformării blastice la cei cu LMC în fază cronică.6 modificările cromozomiale sunt împărțite în acas nonrandom,” traseu major „(trisomia 8, cromozomul pH+ suplimentar, izocromozomul 17Q, trisomia 19), considerat probabil implicat în evoluția LMC și ACAs” traseu minor ” mai Aleatoriu, care nu poate denota altceva decât instabilitatea genomului.Mutațiile 5,7 ale domeniului tirozin kinazei BCR-ABL sunt, de asemenea, observate la majoritatea celor aflați în LMC în fază blastică și, în funcție de mutația specifică, pot prezice negativ răspunsul la anumite terapii TKI.4
prognostic
cel mai important indicator prognostic pentru pacienții cu LMC rămâne durata răspunsului la terapia inițială BCR-ABL specifică TKI. Doar o foarte mică minoritate de pacienți sunt refractari la TKIs de la început; aceștia sunt pacienții cu cel mai prost prognostic.8 Dacă răspunsul la tratament pare inadecvat, atunci personalul medical trebuie să verifice mai întâi cu pacientul că ia medicamentul așa cum este prescris.1 Lipsa aderenței continuă să fie cel mai frecvent motiv pentru rezultate mai puțin decât ideale sau fluctuații ale răspunsului și joacă un rol critic în tratamentul cu terapia TKI, cu rezultate mai slabe atunci când < 90% din doze sunt luate.9
alte caracteristici asociate cu un prognostic slab includ evoluția clonală citogenetică, > 50% explozii și/sau boala extramedulară.7,10,11 în momentul eșecului imatinibului, detectarea mutațiilor domeniului tirozin kinazei BCR-ABL se corelează cu o supraviețuire mai slabă de 4 ani fără evenimente.12 arătând instabilitatea genomului în LMC, pacienții care prezintă mutații ale domeniului BCR-ABL au o probabilitate mai mare de recidivă asociată cu mutații suplimentare și, prin urmare, potențial rezistență suplimentară la TKI.13 odată ce LMC a progresat în faza de explozie, speranța de viață este, în medie, mai mică de un an.11
strategia de tratament
în prezent, cea mai eficientă strategie de tratament în faza blastică LMC este de a preveni transformarea din faza cronică să apară vreodată. Managementul fazei blastice LMC depinde de 2 factori: (1) terapii anterioare; și (2) Tipul fazei blastice—mieloid sau limfoid. Scopul tratamentului este de a readuce boala la o remisiune clinică și/sau o fază cronică pentru o perioadă suficient de lungă pentru a duce pacientul la Allo-SCT dacă vârsta, starea de performanță și donatorul adecvat o permit.
utilizarea imatinib în monoterapie pentru LMC în fază blastică a fost încercată la pacienții care nu au mai urmat niciodată terapie cu TKI. Răspunsurile hematologice au fost observate la majoritatea pacienților, dar orice formă de răspuns citogenetic a fost observată la mai puțin de 20% dintre pacienți. Supraviețuirea globală mediană, deși mai bună decât în cazul chimioterapiilor convenționale anterioare, a fost încă măsurată în luni.6 un pacient cu LMC în fază blastică care nu a fost niciodată pe TKIs specific BCR-ABL este foarte rar acum; cel puțin, pacientul a încercat de obicei cel puțin 1 TKI anterior.