en ny studie har kastat mer ljus på den genetiska grunden för amyotrofisk lateral skleros (ALS), vilket bekräftar att genmutationer fortfarande kan vara ansvariga för många fall av sporadisk ALS, där det inte finns någon familjehistoria.
men studien antyder också att inte alla mutationer i gener associerade med ALS hos patienter med den sporadiska formen av sjukdomen faktiskt orsakar sjukdom, så färre fall av sporadisk ALS tros ha en känd genetisk bas än vad som tidigare har uppskattats.
studien, publicerad online i Neurology den 22 juni, genomfördes av ett team ledt av Summer B. Gibson, MD, och Jonathan M. Downie, PhD, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City.
de förklarar att ALS-en progressiv neurodegenerativ sjukdom i de övre och nedre motorneuronerna, som så småningom leder till döden inom i genomsnitt 3 till 5 år efter symtomdebut — klassificeras som familjär när en tydlig familjehistoria av ALS existerar (cirka 10% av fallen) och sporadisk när den inte gör det (cirka 90% av fallen).
genetisk forskning på ALS har till stor del varit inriktad på familjär ALS, men det ses alltmer att sporadiska ALS-fall ofta också har en genetisk grund.
forskarna noterar att de flesta familjära ALS ärvs på ett autosomalt dominerande sätt. Detta överföringsmönster kan emellertid kompliceras av den tidiga döden av okända drabbade familjemedlemmar på grund av icke-ALS-orsaker, feldiagnoser hos äldre drabbade individer, små familjestorlekar, ofullständig penetrering av genetiska riskfaktorer och utveckling av störningar associerade med ALS, såsom frontotemporal demens.
således kan sporadiska och familjära former av ALS vara svåra att skilja, och mycket är fortfarande okänt om rollerna för genetiska faktorer i ALS och särskilt i sporadiska ALS.
” det är ett mycket debatterat ämne om vilken procentandel av fall av sporadisk ALS som faktiskt har en genetisk grund”, kommenterade Dr Downie till Medscape Medical News. ”Vi vet att genetiska faktorer spelar en roll i sporadiska ALS, och vi ville ta reda på hur viktiga de är. Vi använde den senaste generationen sekvenseringstekniker och datorprogram för att fastställa vilka mutationer som sannolikt kan orsaka sjukdom.”
”vi fokuserade på gener som redan är kända för att vara associerade med ALS, och vi hittade några nya mutationer, men vi tittade inte på gener som för närvarande inte var kända för att vara associerade med ALS i hans studie,” tillade han. ”Det kommer att finnas många av dessa, men det här är för framtida forskning.”
forskarna utförde en genomisk analys av 87 patienter av europeiskt ursprung med sporadisk ALS. De hittade 28 sällsynta varianter i 33 als-gener, inklusive 18 varianter som inte tidigare har beskrivits hos patienter med ALS.
”tidigare studier har kvantifierat andelen ALS-fall med några mutationer i gener som är kända för att vara associerade med ALS, men många av dessa mutationer kan inte vara patogena”, noterade Dr Downie. ”Så vi använde beräkningsmetoder, som beaktar typen och positionen för en mutation för att förutsäga vilka som sannolikt skulle vara patogena.”
han förklarade: ”det tenderar att vara trender — vissa aminosyramutationer är mer benägna att orsaka sjukdom än andra. Och positionen för en mutation i genomet är också relevant-DNA-sträckor som är mycket konserverade i flera arter kommer sannolikt att vara funktionellt viktigare, så mutationer i dessa områden är mer benägna att vara skadliga.”
resultaten bekräftade att kända als-gener är viktiga för sporadiska ALS men jämfört med andra senaste uppskattningar fanns det färre mutationer som sannolikt skulle vara patogena.
” vi uppskattar från denna studie att cirka 17% av sporadiska ALS-fall kan hänföras till kända als-gener medan tidigare uppskattningar har varit cirka 25% till 30%”, säger Dr Downie. ”De tidigare uppskattningarna har förmodligen överskattat den genetiska grunden för sporadiska ALS eftersom de har inkluderat mutationer som förmodligen inte skulle vara patogena.”
han gav ett exempel som senataxingenen (SETX). ”Denna gen är associerad med ALS och det finns många mutationer i denna gen, men våra resultat tyder på att de inte är nästan lika patogena som vi trodde att de skulle vara.”
Dr Downie utarbetade att ALS-fall som har klassificerats som sporadiska men faktiskt verkar ha en genetisk grund kan uppstå på flera sätt.
” det kan finnas en bakteriemutation – en mutation i sperma eller ägg — DNA-som inte uttrycktes i föräldern. Eller mutationer kan hoppa över en generation, och om en patient ser tillräckligt långt tillbaka i sin familjehistoria kan de upptäcka någon som hade ALS.”
”så många sporadiska ALS-fall har faktiskt en genetisk grund, och klassificeringen som familjär/sporadisk är inte så användbar,” tillade han.
Genetisk Testning?
han säger att denna forskning kommer att bli mer kliniskt relevant när genetiska baserade behandlingar för ALS kommer igenom. ”Det finns flera antisensbaserade läkemedel riktade mot specifika mutationer för närvarande i kliniska prövningar. Om dessa är framgångsrika och blir kliniskt tillgängliga, skulle jag rekommendera alla ALS-patienter att genomgå genetisk testning.
” men för närvarande tror jag att om en patient har ALS som har klassificerats som sporadisk, tycker jag att det fortfarande är värt en konversation om genetisk testning. Det skulle inte vara obefogat, särskilt på grund av oro för att överföra genen till barn.”
Dr Downie påpekar att andelen sporadiska ALS med genetisk grund sannolikt kommer att visa sig vara högre än de som är kända för närvarande.
”det finns sannolikt många fler genetiska mutationer associerade med sjukdomen som vi ännu inte har upptäckt”, sa han. ”Icke-kodande mutationer – de som inte faktiskt kodar för specifika gener men bestämmer hur mycket eller var den genen uttrycks — är mycket svårare att förstå, men jag skulle bli chockad om dessa inte var inblandade i ALS till viss del.”
i en tillhörande redaktion betonar Peter M. Andersen, MD, Ume-universitetet i Ume, att metoden att använda datormodeller för patogenicitet är den verkliga nyheten i den aktuella studien.
”den relativa effekten av ALS-associerade gener är starkare när variant patogenicitet betraktas istället för endast variant sällsynthet”, skriver han. ”Detta är en kritisk observation i denna studie, men beror naturligtvis på känsligheten och specificiteten hos de använda prediktionsmodellerna för att bestämma patogenicitet.”
han tillägger att medan endast en femtedel av den sporadiska als-gruppen hade en identifierbar sannolik genetisk orsak bland de studerade 33 generna, bör detta inte tas som bevis för att genetiken inte spelar en predisponerande roll för de flesta sporadiska ALS-fall, ”bara att vi ännu inte kan avslöja det trots att vi använder sofistikerad andra generationens sekvenseringsteknik.”
neurologi. Publicerad online 22 juni 2017. Sammanfattning, redaktionell
för mer Medscape Neurology nyheter, gå med oss på Facebook och Twitter