kronisk myelogen leukemi(CML) orsakas av det konstitutivt aktiva BCR-ABL-fusionsproteinet som härrör från t (9;22), Philadelphia (Ph+) kromosomen. Kronisk myelogen leukemi utvecklas vanligtvis genom 3 kliniska faser: en indolent kronisk fas, en accelererad fas och en terminal blastfas analog med akut myeloid leukemi (AML) eller akut lymfoblastisk leukemi (ALL). Lyckligtvis diagnostiseras idag mer än 80% av patienterna i den kroniska fasen av sjukdomen.1
före utvecklingen av tyrosinkinashämmaren (TKI) imatinib, > 20% av patienterna med kronisk fas KML utvecklades till blastfasen varje år.2 baserat på data från 8 års uppföljning med imatinib-behandling är progressionshastigheten till de avancerade faserna av KML cirka 1% per år, med frihet från progression vid 92%.3 för majoriteten av patienterna med KML i kronisk fas påverkar sjukdomen inte dödligheten på grund av framsteg i behandlingen.
för dem som går vidare till den terminala blastfasen av CML mäts överlevnad vanligtvis i månader såvida inte allogen stamcellstransplantation (allo-SCT) är ett alternativ. Den här artikeln kommer att granska ett av de största återstående problemen i CML: hur man hanterar blastfas CML.
Definition och diagnos
definiera blastfas CML kan vara förvirrande, eftersom olika kriterier har föreslagits, varav ingen är biologiskt baserade. Den mest använda definitionen anges av European LeukemiaNet, som rekommenderar 30% blaster i blodet eller benmärgen eller närvaron av extramedullär sjukdom.1 kliniskt kan blastfas CML uppvisa konstitutionella symtom, bensmärta eller symtom relaterade till cytopenier (trötthet, andnöd, blödning, infektioner).
diagnostisk upparbetning bör inkludera ett fullständigt blodcellsantal (CBC) med differential, benmärgsanalys med konventionell cytogenetik, flödescytometri för att bestämma om blastfasen är av myeloid eller lymfoid ursprung och molekylär mutationsanalys av BCR-ABL tyrosinkinasdomän för att hjälpa till att styra valet av TKI. Om ålder och prestationsstatus är gynnsamma bör en givarsökning efter allo-SCT startas omedelbart.
kroniska myelogena leukemiceller som innehåller BCR-ABL-kinasproteinet är genetiskt instabila.4,5 ytterligare cytogenetiska avvikelser (Aca) ses hos upp till 80% av dem med KML i blastfas och är den mest konsekventa prediktorn för blasttransformation hos dem med KML i kronisk fas.6 kromosomala förändringar är uppdelade i nonrandom,” major route ”ACAs (trisomi 8, ytterligare Ph+ kromosom, isokromosom 17q, trisomi 19), som anses sannolikt vara involverade i utvecklingen av CML, och den mer slumpmässiga” mindre vägen ” ACAs, som kan beteckna inget annat än genomets instabilitet.5,7 mutationer av BCR-ABL tyrosinkinasdomänen ses också hos majoriteten av de i blastfas CML och kan, beroende på den specifika mutationen, negativt förutsäga svaret på vissa TKI-terapier.4
prognos
den enskilt viktigaste prognostiska indikatorn för patienter med KML förblir längden på svaret på initial BCR-ABL–specifik TKI-terapi. Endast en mycket liten minoritet av patienterna är eldfasta mot TKI från början; det här är patienterna med den värsta prognosen.8 Om svaret på behandlingen verkar otillräckligt, bör vårdpersonalen först kontrollera med patienten att han eller hon tar läkemedlet enligt föreskrift.1 brist på vidhäftning fortsätter att vara den vanligaste orsaken till mindre än idealiska resultat eller fluktuationer som svar och spelar en avgörande roll vid behandling med TKI-terapi, med sämre resultat när < 90% av doserna tas.9
andra funktioner associerade med en dålig prognos inkluderar cytogenetisk klonal utveckling, > 50% blaster och/eller extramedullär sjukdom.7,10,11 vid tidpunkten för imatinib-misslyckande korrelerar detektering av mutationer av BCR-ABL tyrosinkinasdomänen till sämre 4-årig händelsefri överlevnad.12 visar genomets instabilitet i CML, patienter som har mutationer i BCR-ABL-domänen har en högre sannolikhet för återfall i samband med ytterligare mutationer och därför potentiellt ytterligare TKI-resistens.13 När KML har utvecklats till sprängfasen är livslängden i genomsnitt mindre än ett år.11
behandlingsstrategi
för närvarande är den mest effektiva behandlingsstrategin i blastfas CML att förhindra att omvandlingen från kronisk fas någonsin inträffar. Hantering av blastfas CML beror på 2 faktorer: (1) tidigare terapier; och (2) typ av blastfas—myeloid eller lymfoid. Målet med behandlingen är att slå sjukdomen tillbaka till en klinisk remission och / eller en kronisk fas under en tillräckligt lång period för att få patienten att allo-SCT om ålder, prestationsstatus och lämplig givare tillåter det.
användning av imatinib med ett enda medel för KML i blastfas har prövats hos patienter som aldrig tidigare har behandlats med TKI. Hematologiska svar sågs hos majoriteten av patienterna, men någon form av cytogenetiskt svar sågs hos färre än 20% av patienterna. Medianöverlevnad, men bättre än med tidigare konventionella kemoterapier, mättes fortfarande i månader.6 en patient med blastfas CML som aldrig har varit på BCR-ABL–specifika TKI är mycket sällsynt nu; åtminstone har patienten vanligtvis försökt minst 1 TKI tidigare.